vebicorvir（VBR），是Assembly Bio开发的第一代乙肝病毒（HBV）核心抑制剂，已经终止开发，目前主要应用于科研用途。在2023年欧洲肝脏大会上（EASL2023），研究人员介绍了一项使用VBR+恩替卡韦（ETV）+聚乙二醇干扰素组合疗法在我国开展的2期研究最新进展。
研究人员介绍，慢性乙型肝炎病毒感染（cHBV）是一个全球重大健康问题，估计影响全球约2.96亿人，每年导致约82万人死亡，主要是由于肝硬化和肝细胞癌。核苷逆转录酶抑制剂（NrtIs）通常耐受性良好，并且在大多数患者中实现了治疗中的病毒学抑制。然而，几乎所有患者在停用NrtIs后都会复发，因此需要终身治疗。新的组合疗法可能在有限的治疗时间后提供持久病毒学结果，并减少需要终身治疗的患者数量。
HBV核心抑制剂作用机制，来源EASL2023，Assembly Bio（下同）
核心抑制剂（CIs）是一类干扰HBV生命周期多个步骤的新型抗病毒药物。这些药物通过抑制前基因组（pg）RNA封装来发挥作用，防止感染性病毒颗粒的组装和释放，破坏进入的衣壳，防止共价闭合环状DNA（cccDNA）的形成。在1期研究中，核心抑制剂显示出强大抗病毒作用，在2期研究中，它们与NrtIs联合使用时与单用NrtIs时显示出额外的抗病毒活性。
该2期研究设计
Vebicorvir (VBR)是第一代核心抑制剂，与ETV联用，在未经治疗的乙肝e抗原（HBeAg）阳性cHBV患者中，与单用ETV相比，显示出抑制程度更深的病毒抑制作用。通过添加聚乙二醇干扰素α (Peg-IFNα)，可能通过互补的作用机制来进一步提高VBR+ETV的疗效。因此，本研究描述的是，VBR+ETV联合或不联合Peg-IFNα在cHBV患者中的安全性和有效性（临床试验编号：NCT04781647）。
(A) HBV DNA、pgRNA、HBsAg和(B) HBeAg、HBcrAg和ALT与基线相比的变化(随机治疗期)
研究结果表明，在第12周，与基线相比VBR+ETV+Peg-IFNα治疗组与VBR+ETV或ETV+Peg-IFNα治疗组之间在任何疗效指标方面均无显著差异。从基线到第24周，VBR+ETV+Peg-IFNα治疗组与VBR+ETV或ETV+Peg-IFNα治疗组的HBVDNA、乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝核心相关抗原（HBcrAg）或乙肝e抗原（HBeAg）的变化无显著差异。
HBVDNA、pgRNA和HBsAg水平随时间变化情况
重要的是，VBR+ETV组的表现与两个含Peg-IFNα组相似，HBVDNA与HBsAg分别较基线下降 6.0 log 10 IU/mL和 0.6 log 10 IU/mL。与ETV+Peg-IFNα治疗相比，VBR+ETV+Peg-IFNα治疗导致pgRNA从基线到第24周的下降幅度显著大于ETV+Peg-IFNα治疗(p=0.03)。在24周的随机治疗中，没有患者实现HBsAg血清转换或有证据表明功能性治愈。在第24周时，由于VBR+ETV+Peg-IFNα三联疗法与双联疗法相比没有显著差异，因此，研究主办方提前终止了该研究。HBVDNA、pgRNA和HBsAg的降低一直维持到治疗巩固期(第24-48周)。到第24周，VBR和Peg-IFNα的安全性与从前报告一致。
总体而言，与双药对照组相比，在VBR+ETV中添加Peg-IFNα并没有导致HBV参数的显著下降。将Peg-IFNα加入VBR+ETV治疗24周后，不太可能产生显著的功能性治愈率。下一代核心抑制剂具有更高的抗pgRNA封装/DNA复制和衣壳分解/cccDNA形成的效力，可能导致病毒复制的深度减少，并在组合疗法中导致更高的功能性治愈率。
小番健康结语：以上这份研究进展中的下一代核心抑制剂，指的是Assembly Bio的ABI-4334和ABI-H3733。这份研究是一项在我国进行的随机、开放标签第2期临床研究的结果，并由Assembly Bio的Grace Wang博士在本届欧洲肝脏大会上主讲。