*仅供医学专业人士阅读参考
老年HER2阳性晚期乳腺癌存在未尽之需，新型ADC药物兼具疗效和安全性，或成为有效治疗选择。
近年来，全球老年乳腺癌的发病率逐年增加。但专门针对老年乳腺癌患者的研究较少，尚未形成统一治疗标准。因而，老年乳腺癌患者还存在较大未被满足的治疗需求。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的一项新型ADC药物治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者基于年龄分层的汇总分析表明[1]，≥65岁和<65岁患者从T-DXd的治疗中获益相似，并且各年龄组总体安全性良好。相关结果或为探索老年HER2阳性晚期乳腺癌的有效治疗选择提供充分的循证支持。医学界肿瘤频道特邀北京大学肿瘤医院宋国红教授针对老年HER2阳性晚期乳腺癌的临床定义、未被满足的治疗需求以及相关研究进展等内容进行深入解读。
老年HER2阳性乳腺癌的临床定义和流行病学
在国内外，对于"老年乳腺癌"的定义尚存在差异。NCCN指南建议应采用年龄分界线（≥65岁或≥70岁）来定义老年患者。多数发达国家将“65岁”定义为“老年人”。《中国老年乳腺癌治疗专家共识（2018）》采纳了2012版国际老年肿瘤学会和欧洲乳腺癌专家学会对老年乳腺癌的定义，并结合中国实际情况，将老年乳腺癌的年龄界定为≥70岁。乳腺癌国际组织（BIG）也建议年龄界定为70岁。此外，很多临床研究将≥65岁作为老年人群亚组划分标准，但也有研究采用≥70岁或≥75岁[2]。HER2阳性乳腺癌定义为HER2过表达或HER2基因扩增，约占总体乳腺癌的20%，在老年乳腺癌中的占比约为10%[3]。
随着人口老龄化的加剧，世界范围内老年乳腺癌的发病率逐年增加。流行病学提示美国≥60岁的乳腺癌患者占所有新发乳腺癌的比率≥50%[4]。在国内，2008年55-69岁女性乳腺癌的发病率约60/10万，所有乳腺癌患者中≥65岁的患者占16.6%，预计到2030年≥ 65岁的患者将达27%[5]。
老年HER2阳性乳腺癌的预后因素、
治疗现状以及未被满足的治疗需求
老年乳腺癌一般具有伴发多种疾病、体能状态较差、对治疗耐受性不佳等特点，其预后相对较差。一项纳入2008年至2016年间ESME项目的18家法国综合中心之一，开始接受抗HER2治疗的女性转移性乳腺癌患者的大型回顾性队列研究表明[3]，<70岁患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均长于≥70岁患者。多变量分析结果显示，包括年龄增加、转移部位数量增加、6-24个月的无转移间期（MFI）、内脏转移与较短的PFS和OS获益显著相关。此外，该研究还表明，与<70岁患者相比，≥70岁患者接受标准抗HER2治疗联合化疗的可能性更低，而治疗上的差异与患者更差的生存获益相关。
既往专门针对老年乳腺癌患者的研究较少，且大部分研究将该人群（尤其是伴发合并症的老年患者）排除在外，因此老年患者的治疗方案缺乏高级别循证医学证据。目前方案推荐主要基于有限的回顾性亚组分析和对来自相对年轻乳腺癌患者研究结果的推测，尚未形成统一的治疗标准[2]。
老年HER2阳性乳腺癌的系统用药选择
老年乳腺癌患者存在与年龄相关的独特生物学特征，在抗肿瘤治疗时需平衡药物疗效及安全性问题。既往包括单克隆抗体、二代ADC药物T-DM1以及小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）都在老年HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域进行了探索，但结果仍待确证。新型ADC药物T-DXd携惊艳成果亮相2023年ASCO大会，或将为老年HER2阳性晚期乳腺癌患者提供重要治疗思路。
01.单抗、二代ADC、TKI治疗老年HER2阳性晚期乳腺癌的获益风险比仍待提高
■单克隆抗体
曲妥珠单抗开启了乳腺癌抗HER2靶向治疗的先河，随后帕妥珠单抗的问世意味着HER2阳性乳腺癌双靶治疗时代的到来，奠定了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（THP）双靶方案的标准一线治疗地位。其关键III期CLEOPATRA研究共纳入808例既往在转移性疾病阶段未接受过治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，其中<65岁患者为681例（84.3%），≥65岁患者为127例（15.7%），入组患者1:1随机分别接受THP双靶和TH单靶治疗。结果表明[6]，THP双靶方案能够显著延长患者的中位PFS[18.7个月 vs 12.4个月，HR 0.69(0.59-0.81)]和中位OS[57.1个月 vs 40.8个月，HR 0.69(0.58-0.82)]。并且客观缓解率（ORR，80.2% vs 69.3%）也得到显著改善。
按照年龄分层的PFS方面：
<65岁患者，17.2个月 vs 12.5个月，HR 0·65 (0·53–0·80)[7]；
≥65岁患者，21.6个月 vs 10.4个月，HR 0·52 (0·31–0·86)。
图1. 按照年龄分层的PFS获益
按照年龄分层的OS方面：
< 65岁患者，HR 0· 71 (0·59–0·86)[6]；
≥65岁患者，HR 0·55 (0·35–0·85)。
图2. 按照年龄分层的OS获益
按照年龄分层的ORR方面：
< 6 5岁患者，79.5% vs 68%[7]；
≥65岁患者，75.9% vs 84.0%。
图3. 按照年龄分层的ORR获益
在安全性方面：
总人群中THP双靶方案并未增加心功能障碍风险，总体不良反应可耐受。与<65岁患者相比，≥65岁患者更常报告腹泻、疲乏、无力、食欲下降、呕吐和味觉障碍。中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症在≥65岁患者中的发生率较低。
CLEOPATRA研究针对老年患者的亚组分析表明，尽管不同年龄组患者从THP双靶方案中的治疗获益相似，但是老年患者的不良反应值得关注。
■二代ADC药物
T-DM1（恩美曲妥珠单抗）由曲妥珠单抗与细胞毒药物美坦新通过不可裂解的硫醚连接子偶联而成，是最早研发的抗HER2 ADC药物，也是最早登录我国乳腺癌临床实践的ADC药物[8]。在其关键III期EMILIA临床试验中，共纳入991例既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，中位年龄为53岁，其中<65岁患者为853例（86%）；65-74岁患者为113例（11%）；≥75岁患者为25例（3%），入组患者1:1随机分别接受T-DM1或拉帕替尼+卡培他滨治疗。结果表明，T-DM1可以显著延长总人群的中位PFS[9.6个月 vs 6.4个月，HR 0.65(0.55,0.77)，p<0.001][9]和中位OS[29.9个月 vs 25.9个月，HR 0.75(0.64-0.88)][10]。
按照年龄分层的PFS方面：
<65岁患者，HR 0.62 (0.52–0.74)[9]；
65-74岁患者，HR 0.88 (0.53–1.45)；
≥75岁患者，HR 3.51 (1.22–10.13)。
图4. 按照年龄分层的PFS
按照年龄分层的OS方面：
<65岁患者，HR 0.66 (0.52–0.83)[10]；
65-74岁患者，HR 0.74 (0.37–1.47)；
≥75岁患者，HR 3.45 (0.94–12.65)。
图5. 按照年龄分层的OS
在安全性方面：
总体不良反应可控可管理。但是T-DM1相比拉帕替尼+卡培他滨，在65-74岁年龄组中的风险比（HR）置信区间较宽，并没有显示出安全性优势。并且在≥75岁年龄组中，T-DM1的不良反应更为明显[11]。
III期TH3RESA研究再次验证了T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌经治患者中的治疗获益，该研究纳入经曲妥珠单抗、拉帕替尼治疗后的602例HER2阳性晚期乳腺癌患者，入组患者针对晚期乳腺癌的既往中位治疗线数为4，以2:1随机接受T-DM1或医师选择的治疗方案。两组患者的中位年龄分别为53岁和54岁。总人群中<65岁患者为509例（84.6%）；65-74岁患者为74例（12.3%）；≥75岁患者为19例（3.1%）。
结果表明，与医生选择方案组相比，T-DM1治疗组的中位PFS明显延长[6.2个月 vs. 3.3个月，HR 0.528(0.422-0.661)，P<0.0001][12]；中位OS亦明显延长[22.7个月 vs. 15.8个月，HR 0.68(0.54-0.85)，P=0.0007][13]。
按照年龄分层的PFS方面：
<65岁患者，5.8个月 vs 3.4个月，HR 0.55 (0.44–0.70)[12]；
65-74岁患者，6.9个月 vs 3.2个月，HR 0.42 (0.22–0.80)；
≥75岁患者，NE vs 3.0个月，HR 0.14 (0.02–0.79)。
图6. 按照年龄分层的PFS
按照年龄分层的OS方面：
<65岁患者，23.1个月 vs 16.1个月，HR 0.71 (0.55–0.91)[13]；
65-74岁患者，18.2个月 vs 13.5个月，HR 0.73 (0.40–1.34)；
≥75岁患者，31.8个月 vs 16.4个月，HR 0.27 (0.07–1.04)。
图7. 按照年龄分层的OS
在安全性方面：
T-DM1组最常见≥3级不良反应为血小板减少症，总体安全性报道与既往类似，未出现新的不良反应信号。但该研究未根据年龄分层进行不良反应报道。
EMILIA和TH3RESA研究均显示，对于既往抗HER2治疗耐药的晚期乳腺癌患者，T-DM1可显著延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的PFS和OS。但是按照年龄分层的亚组分析表明，EMILIA中T-DM1针对高龄人群的治疗获益明显逊色于较低龄患者。虽然TH3RESA研究中PFS获益并未呈现出相同趋势，但高龄患者中T-DM1相比医师选择的治疗方案，其OS不存在统计学差异。提示年龄可能是T-DM1的疗效影响因素。
从安全性角度来看，一项基于6项T-DM1相关研究的安全性分析表明[14]，≥65岁患者相比<65岁患者的≥3级AE发生率在数值上更高(51.6% vs 44%)。KAMILLA研究安全性亚组分析表明[15]，≥65岁患者中因AE而停药的发生率为14.3%，而<65岁患者为9.5%，并且≥65岁患者中≥3级AE的发生率更高（42.9% vs 33.2%）。这些共同表明对于不同年龄患者而言，T-DM1的疗效和安全性存在一定差异，有必要在更高龄患者中进一步评估其获益风险比。
■小分子TKI
吡咯替尼是一种小分子、不可逆、泛ErbB受体TKI类药物，基于在PHOEBE和PHENIX研究中的表现，已成为国内HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗选择。一项回顾性分析研究中，共纳入45例接受吡咯替尼治疗的≥65岁HER2阳性晚期乳腺癌患者，结果显示[16]：
45例患者均完成了疗效评估，总人群的ORR和临床获益率（CBR）分别为37.8%和77.8%。
14例（31.1%）患者伴有脑转移，其中位PFS为6.8个月。
在治疗线数方面，1-2线的中位PFS为8.3个月，≥3线的中位PFS为3.3个月，其差异具有统计学意义（p=0.0028）。
在最终维持剂量下，400mg、320mg和240mg标准剂量下的中位PFS分别为9.1个月、8.3个月和4.8个月。
此外，65岁≤年龄<70岁的患者中位PFS为8.0个月，而年龄≥70岁的患者中位PFS为6.3个月（p=0.23）。
图8. 不同治线数、不同维持治疗剂量、不同年龄阶段的PFS获益
在安全性方面，45例患者均发生不同程度的不良事件（AE），但以1-2级为主。主要AE为腹泻(40例，88.1%)，5例(11.1%)患者报告3级腹泻。3级AE还包括3例(6.7%)中性粒细胞减少，1例(2.2%)贫血和1例(2.2%)手足综合征，未观察到4级AE发生。
这项在老年HER2阳性晚期乳腺癌患者中开展的研究探索表明，吡咯替尼针对不同年龄阶段乳腺癌患者总体安全有效，但其疗效具有剂量依赖性，标准剂量下疗效最优。因而对于无法耐受标准剂量的老年患者可能需要减少用药剂量，以保证其用药安全性。另外，该研究仅为小样本回顾性分析，未来还需要更多循证证据，以进一步确证吡咯替尼在老年HER2阳性晚期乳腺癌中的临床获益。
02.新型ADC药物可作为所有年龄患者的有效选择
T-DXd（德曲妥珠单抗）是继T-DM1之后的新一代ADC，由曲妥珠单抗和拓扑异构酶I抑制剂DXd通过可裂解连接子偶联而成。其药物抗体比（DAR）高达8，独特而稳定的四肽连接子设计可使其在肿瘤细胞中被表达上调的溶酶体酶选择性裂解，从而有效释放高活性载药。并且载药的膜渗透性还有助其进入旁邻肿瘤细胞，发挥强效旁观者效应[8]。这些特性共同构成了T-DXd抗肿瘤作用的疗效基础。基于DESTINY-Breast03（DB03）研究中前所未有的治疗突破，T-DXd已经取代T-DM1成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗新标准，重塑乳腺癌治疗格局。
在2023年ASCO大会上，公布了一项针对DB系列DB01、DB02和DB03研究中接受T-DXd治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者进行基于年龄的汇总分析（摘要号：1006）[1]，该研究报告了接受T-DXd治疗的<65岁和≥65岁患者的年龄特异性疗效和安全性汇总分析结果，以及≥75岁患者的探索性数据。
图9. 研究设计
T-DXd组的患者基线特征表明，在＜65岁、≥65岁、≥75岁患者中：
高龄患者从最初诊断为乳腺癌到随机化分组的中位时间更长：48.8个月、65.2个月、64.6个月。
高龄患者ECOG评分为1的比例更高：40.3%、52.2%、58.8%。
HR阳性患者占比：55.4%、53.4%、67.6%。
基线伴内脏转移患者比例：80.4%、78.1%和67.6%。
基线伴脑转移患者比例：25%、19.7%和17.6%。
在合并症方面，血管疾病、高血压和轻度肾功能损伤在≥65岁患者中发生的比例较高。
不同年龄组患者既往接受治疗的情况大体相同。
在疗效方面：
在接受T-DXd治疗的患者中，＜65岁与≥65岁患者之间的中位PFS和中位OS大体相似，其中DB01、DB02、DB03研究的中位PFS分别为18.1个月 vs 19.4个月、17.9个月 vs 16.8个月、30.4个月 vs 25.1个月。中位OS分别为28.1个月 vs 30.9个月、NR vs 30.2个月、NR vs NR。
图10. <65岁和≥65岁患者接受T-DXd的PFS和OS
在接受T-DXd治疗的患者中，＜65岁与≥65岁患者之间的确认的客观缓解率（ORR）大体相似，其中DB01、DB02、DB03研究的确认ORR分别为62.1% vs 61.4%、70.7% vs 65.9%、78.8% vs 77.6%。
图11. <65岁和≥65岁患者接受T-DXd的确认的ORR
在相对剂量强度方面：
不管入组患者接受的治疗药物如何，<65岁和≥65岁患者的相对剂量强度相似。其中在接受T-DXd治疗的患者中，＜65岁与≥65岁患者之间的剂量强度分别为98.2%和97.4%。
图12. 不同治疗组中<65岁和≥65岁患者的相对剂量强度
在安全性方面：
接受T-DXd治疗的患者总体安全性良好，在＜65岁、≥65岁、≥75岁患者中：
任何级别治疗期间发生的不良事件（TEAEs）相似：99.6%、100%、100%；
≥3级TEAEs：53.6%、65.5%、51.5%；
严重TEAEs：24.3%、32.2%、30.3%；
与T-DXd停药相关的TEAEs：18.7%、25.4%、24.2%；
图13. 总体安全性总结
接受T-DXd治疗的患者中，各年龄组任何级别药物相关TEAEs的发生率相似，＜65岁、≥65岁、≥75岁患者分别为：97.8%、99.4%、100%。各年龄组最常见药物相关TEAEs均为恶心、疲劳、呕吐。
图14. 常见药物相关TEAEs发生率
此外，任何级别药物相关ILD/肺炎发生率，＜65岁、≥65岁、≥75岁患者分别为：11.8%、17.5、15.2。大多数药物相关ILD/肺炎为1、2级。
图15. 不同年龄亚组的ILD/肺炎发生率
该研究表明，接受T-DXd治疗的患者，不管年龄≥65岁还是<65岁，都具有相似的PFS、OS以及ORR获益，提示T-DXd的疗效不受年龄因素的影响。并且在安全性方面，≥65岁和<65岁患者的任何级别药物相关TEAEs发生率相似，≥65岁患者≥3级TEAEs发生率相对较高，但结果符合预期，并且通过有效管理可以改善。总之，T-DXd在≥65岁老年患者中仍具有良好的获益风险比，或可成为老年HER2阳性晚期乳腺癌患者的有效治疗选择。
总结
随着人口老龄化的加剧，老年乳腺癌已成为备受临床医生关注的重要群体。尽管包括单克隆抗体、小分子TKI和二代ADC药物的出现，显著改善了HER2阳性晚期乳腺癌的生存获益，但是针对老年HER2阳性乳腺癌患者，这些抗HER2治疗尚未在疗效和安全性方面取得令人满意的平衡。T-DXd凭借着强大的抗肿瘤活性，在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域取得了优异成果，并且获益人群广泛覆盖，针对合并症多发、基础功能弱、耐受性差的老年患者也具有显著获益，并且安全性良好，为老年HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了新的治疗希望。
专家简介
宋国红 教授
北京大学肿瘤医院 乳腺肿瘤内科 主任医师，科副主任，内科教研室副主任，博士学位，硕士生导师
主持国家自然科学基金项目及留学人员科技活动择优资助项目
美国国立卫生研究院NIH国家癌症研究所NCI访问学者
中国健康促进基金会乳腺疾病专委会主任委员
北京癌症防治学会乳腺癌精准靶向诊疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员
国家卫生健康委人才交流服务中心高级人才评价项目专家
中国女医师协会乳腺专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
参考文献：
[1]Krop IE, Wildiers H, Hurvitz SA, et al. An age-specific pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) from DESTINY-Breast01, -02, and-03. 2023 ASCO.1006.
[2]陈君瑶, 张文涛, 刘巧, 聂建云. 老年三阴性乳腺癌患者的临床困境和系统治疗策略. 中国癌症杂志, 2023, 33(5): 506-516.
[3]Richardson LC，Henley SJ，Miller JW，et al. Patterns and trends in age‐specific black‐white differences in breast cancer incidenceand mortality‐United States，1999‐2014. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2016, 65(40):1093‐1098.
[4] Fan L，Strasser‐Weippl K，Li JJ，et al. Breast cancer in China. Lancet Oncol，2014，15(7)：e279‐289.
[5]Annonay M, Gauquelin L, Geiss R, et al. Treatment and outcomes of older versus younger women with HER2-positive metastatic breast cancer in the real-world national ESME database. Breast. 2021 Dec;60:138-146.
[6]Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. CLEOPATRA study group. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.
[7]Miles D, Baselga J, Amadori D, et al. Treatment of older patients with HER2-positive metastatic breast cancer with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel: subgroup analyses from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial (CLEOPATRA). Breast Cancer Res Treat. 2013 Nov;142(1):89-99.
[8]曾铖,张剑.抗体偶联药物应用于乳腺癌治疗的研究进展.中国临床新医学, 2022(015-006).
[9]Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2 positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 2012, 367(19):1783⁃1791.
[10]Dieras V, Miles D, Verma S, et al. Trastuzumab emtansine versus Capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated Her2 Positive Advanced Breast Cancer (Emilia) : A descriptive aspect Analysis of final overall survival results from a randomised, open Phase 3 trial.Lancet Oncol, 2017, 18 (6) : 732⁃742.
[11]Brain E, Caillet P, de Glas N, et al. HER2-targeted treatment for older patients with breast cancer: An expert position paper from the International Society of Geriatric Oncology. J Geriatr Oncol. 2019 Nov;10(6):1003-1013.
[12]Krop IE, Kim SB, González-Martín A, et al. TH3RESA study collaborators. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):689-99.
[13]Krop IE, Kim SB, Martin AG, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jun;18(6):743-754.
[14]Dieras V, Harbeck N, Budd GT, et al. Trastuzumab emtansine in human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: an integrated safety analysis. J Clin Oncol 2014;32:2750–7.
[15] Barrios CH, Anton A, Delalogue S, et al. Safety of trastuzumab emtansine (T-DM1) in a subgroup analysis of the Kamilla study. J Clin Oncol 2015;33 [suppl abstr 603].
[16]Li Y, Ma X, Zhao Z, et al. Pyrotinib for Elderly Patients with Advanced HER2-Positive Breast Cancer. Breast Cancer (Dove Med Press). 2022;14:405-415. Published 2022 Dec 6.
* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点