2023年欧洲肝脏大会上，研究人员介绍了一种以选择性激活CD8+T细胞中 IL-2 通路的乙肝在研新药AB359，在临床前研究中可驱动对乙肝病毒（HBV）的抗病毒活性新数据。
优于非靶向IL-2，可重振CD8+T细胞！乙肝创新药AB359临床前新研究
CD8+T细胞，是介导针对抗HBV活性至关重要的关键细胞。然而，在长期感染的慢性HBV感染患者中，针对HBV抗原的CD8+T细胞反应可能是不足的。在重现HBV诱导的CD8+T细胞功能障碍关键特征的HBV小鼠模型中，基于 IL-2 通路疗法（而不是PD-L1检查点阻断方法）成功地挽救了CD8+T细胞功能和抗病毒免疫，这表明IL-2通路可能是一种有前景的重振CD8+T细胞免疫疗法。
不幸的是，基于IL-2创新疗法受到了多效性的限制，因为IL-2受体在许多细胞类型上广泛表达，包括调节性T细胞（Tregs）和自然杀伤细胞（NK），它们可能会分别阻挠抗病毒反应或促成毒性发生。本研究人员表示，我们开发了一种名为AB359的顺式靶向IL-2融合蛋白，它可以选择性地作用于CD8+T细胞，以评估其治疗慢性HBV的潜力。
AB359是通过将IL-2减毒突变融合蛋白与抗CD8抗体结合而产生的，并对其在人类细胞上进行活性表征。对食蟹猴注射AB359，使用流式细胞术检测其外周血药效学。AB359的小鼠替代物muAB359在HBV小鼠模型中进行了测试。
IL-2顺式靶向CD8+T细胞避免了与非靶向IL-2治疗相关的多效性，并驱动强大抗HBV免疫，来源EASL2023
结果表明，在HBV小鼠模型中，muAB359显著增加了肝脏中HBV反应性CD8+T细胞的数量，而NK和Treg的数量没有明显变化。经muAB359治疗后，扩增的HBV特异性CD8+T细胞相较于对照组来说，IFNγ和颗粒酶B的表达增强。
经muAB359治疗产生了强大的抗HBV活性：单剂量muAB359显示血清HBVDNA水平下降100倍以上，血清乙肝表面抗原（HBsAg）水平下降79%。相比之下，未靶向的非αIL-2（CTRL- IL2）表现出IL-2Rβγ高NK细胞的优先扩增，适度的CD8+T细胞扩增，以及HBV反应性CD8+T细胞在治疗后对IFNγ和颗粒酶B表达的微小变化。
因此，使用CTRL- IL2后观察到对病毒的控制效果并不理想；观察到HBVDNA水平下降9.5倍，HBsAg的水平下降37%。在食蟹猴中，AB359诱导外周血CD8+T细胞选择性扩增约20倍，而NK和Treg的数量未发生实质性变化。
研究结论：在临床前HBV模型中，通过顺式靶向选择性地向CD8+T细胞提供IL-2信号显示出相当大的抗病毒活性，其性能优于非靶向IL-2。这些数据支持AB359作为一种慢性HBV创新疗法发展。
小番健康结语：在去年2022年的美国肝病研究年会上，研究人员已经带来过一项有关AB359在HBV模型中的抗病毒活性进展。它属于一种临床前开发中的新型免疫疗法，由生物技术公司Asher Biotherapeutics（Asher Bio）的科学家发现并开发。
上面这份AB359临床前新数据，入选了本届欧肝大会最佳摘要。简述一下AB359的研发设计初衷和作用机制：
正如昨天介绍研发新型免疫疗法（在研治疗性乙肝疫苗VRON-0200）初衷那样，CD8+T细胞是被证明参与清除包括乙肝病毒（HBV）的关键细胞。虽然，在已经清除HBV感染的患者中，可以检测到功能性HBV反应性CD8+T细胞，但在慢性HBV患者中却很难检测到它们，这说明在慢性HBV感染患者中的CD8+T细胞对HBV抗原的反应可能是缺乏的！
Asher Bio公司的科学家通过在重现HBV诱导的CD8+T细胞功能障碍的临床前HBV模型中，观察到基于IL-2疗法可以减少这种CD8+T细胞的缺乏，这表明IL-2疗法可能是一种以重振对HBV免疫力有潜力的方法！AB359，它选择性地作用于CD8+T细胞，从而避免多效性，这在历史上限制了广泛作用的基于IL-2疗法的临床应用。
以上这项有关AB359新的临床前体内数据，是由Asher Bio公司的合作者，意大利圣拉斐尔科学研究所的Matteo Iannacone教授在EASL2023上报告。后续会介绍相关研究人员及Asher Bio公司科学家点评AB359。