由于新冠肺炎的原因，有一些非小细胞肺癌病人确诊的时候处于I期至IIIA期，这部分肺癌病人占比25%-30%，对于这部分肺癌病人的治疗手段就是手术。尽管肺癌手术之后可以进行辅助化疗，辅助靶向治疗，但是我们仍然不能确保肺癌不再复发。为了比较明确地了解肺癌手术之后会不会复发，目前也有相关的基因检测产品MRD，一般称之为微小残留病灶检测。这个检测产品的价格是比较贵的，我们今天通过最新的一篇文献给大家讲述一下术后MRD检测的相关知识。
MRD基因检测的原理和方式
我们在准备花钱购买这项产品服务的时候需要先了解其中的原理，MRD检测的原理就是通过液体活检来分析术后患者血液里是否还有基因突变。一般往往需要在手术之前采集血液、手术后一段时间采集血液，连同手术的肿瘤组织都进行基因测序，通过将不同时间的基因突变信息对比，来辨别是否手术之后会复发。举例来说，如果手术之前患者的血液里检测到肺癌相关的基因突变EGFR，手术的组织样本基因检测确定了EGFR是肺癌的驱动基因突变，手术之后一段时间的血液里再次能检测到EGFR基因突变，那么我们可以认为患者血液里还有残留的癌病灶，所以后面患者将会出现复发，需要及时进行相应的治疗和预防。
目前MRD的检测我们会使用第二代基因测序技术，为了最大化挖掘基因突变相关信息，测序深度往往达到了10万乘。将肿瘤相关的基因突变全部都覆盖，所以这种检测服务也往往是比较贵的，都在3万元左右。下面我们给大家解读的文献则是用数字PCR完成的液体活检，数字PCR的检测成本很低而且灵敏度更高，但是缺点是只能检测有限的基因和突变位点。
捕获肿瘤复发的相关信号，大炮打蚊子
2015年8月至2017年10月，一共分析了278名经过了根治性手术的肺癌病人，这些病人都属于EGFR基因突变的非小细胞肺癌，临床分期从I期到IIIA期都有。这些病人可能是通过病理性穿刺确定的EGFR基因突变。
研究者对这些患者进行了长达5年的跟随研究，从手术之前、治愈性手术之后4周开始进行持续的血液基因检测，主要研究循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性状态与复发的情况。
在278名患者中，有67名患者在手术之前能通过数字PCR检测到血液里的EGFR基因突变（占比24%）。我们仔细看上面的图示：其中1A期是23%、1B期是18%、IIA期是18%，IIB期是50%，IIIA期是42%。这些患者也是主要的研究对象，因为血液里手术之前有那么大的病灶都测不出来基因突变，手术之后测出来的概率往往是很低的。这也是华大基因咨询师介绍IIB期肺癌患者进行MRD检测，可能不是很容易构建成功，患者也往往没必要花费这个钱做这个服务。
我们还需要注意一点的是，76%的患者在手术之后4周血液里就检测不到ctDNA了，当然还有24%的患者手术后4周还能检测到血液里的EGFR基因，这是铁定的还有微小病灶残留，也就是说手术失败。
如果将上面的病人分为三组，考核无病生存期，则相应的治疗数据如下。
- A组有211名患者，手术之前的血液里肿瘤相关基因（ctDNA）检测为阴性，3年无病生存率为84%；
- B组有51名患者，手术之前ctDNA检测为阳性，手术后四周的ctDNA检测为阴性，3年无病生存率是78%；
- C组包含16名患者，这些患者手术之前和手术之后的血液检测都能发现致病的EGFR基因突变，3年无病生存率是50%；
这里需要提醒大家注意，手术之后一次或两次血液基因检测阴性不代表高枕无忧，比如上面的图，黑色方框代表血液里有EGFR基因突变，白色方框代表没有，橙色三角代表复发。有的患者血液里一直是检测阴性但是也会复发，有患者前面几次血液检测阴性后面则是检测阳性。
讨论和启示
相信通过这篇文章，大家对MRD的相关检测有了一定的认识。咱们可能花费了几万块钱来做风险的监控，但这并不代表咱们就一定能高枕无忧，也是需要参考肿瘤标志物和病人体感等来做相关预防。要知道数字PCR检测的灵敏度是比第二代基因检测技术要高很多，所以大家如果花费几万块钱购买了MRD检测，获得了阴性的结果，万一后面复发也不能完全否认这项技术。
当然我们更希望基因检测公司能推出基于数字PCR的MRD检测服务，这样我们可以将术后的血液检测次数增加，把检测费用大幅度降低，让更多的患者能承担的起，对于已经明确是EGFR或ALK的肺癌患者，使用包含几百个基因检测套餐的二代测序做MRD，完全像是用大炮打蚊子。
不过站在基因检测公司的角度，如果作不出高大上的产品，也卖不上去价。如果大家有希望做MRD检测的朋友，可以关注癌度参加相应的团购活动。为真正需要和值得做MRD的患者提供针对性建议，尽量帮大家节省开支，如无必要则不花费这个高达数万的术后复发监控费用。
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参考文献：
Jung H-A, et al., Longitudinal Monitoring of Circulating Tumor DNA From Plasma in Patients With Curative Resected Stage I-IIIA EGFR Mutant-Non-Small Cell Lung Cancer, Journal of Thoracic Oncology (2023)；