肿瘤的治疗一直以来是医学领域的难题，多数患者经治疗后，依然会发生复发转移。不同于高血压、糖尿病等慢性疾病，肿瘤的治疗具有个体化差异，且缺乏较好的控制手段。
多年来，研究者们从基因、蛋白组学等多个方面进行探索，研发了免疫治疗、靶向治疗等新型治疗方案。但肿瘤的治愈仍是一个较为遥远的设想。
CAR-T细胞治疗的成功给全世界肿瘤领域从业者打了一剂“强心针”。2010年，Emily被诊断为“急性淋巴母细胞白血病”，经一年多的化疗、骨髓抑制以后仍然白血病复发，生命垂危。
13年后，Emily在社交媒体上发布自己的无癌生存11周年的纪念日。CAR-T细胞治疗不仅清除了Emily体内的肿瘤细胞，还给她带来了健康人的生活。现在，Emily即将进入大学。
2023年Emily发表的照片
Emily经过CAR-T细胞治疗后，每年都会在社交媒体上公布自己的照片
Emily的经历是可复制的。CAR-T细胞治疗的临床研究（ZUMA-1）长期随访随访结果显示，5年的总生存（OS）率估计值为42.6%[1]。但CAR-T细胞疗法在血液肿瘤的成功能复制到实体瘤吗？
2023年北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）年会上，中国工程院院士、中国科学技术大学免疫学研究所田志刚教授以“基于NK细胞的肿瘤免疫治疗”为题进行专题报告。通过NK细胞疗法的进展，可以窥见未来肿瘤细胞治疗的广阔空间，见微知著。
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“活”的抗肿瘤药物，打破单一靶点限制
抗肿瘤治疗中，细胞治疗是相对特殊的一种——它的药物有“生命”。田志刚院士表示：“活的药物能够在体内生存、增殖，有更长的起效周期，更大的发挥空间，也可纠正更多的问题。”
CAR-T细胞治疗带来了一个信号——肿瘤可以通过细胞治疗达到治愈。然而，已上市的CAR-T细胞疗法存在一定的局限性。
首先，CAR的制备需要理想的“肿瘤抗原”。“肿瘤抗原”是CAR-T细胞识别肿瘤细胞，并对其进行精准打击的关键，但目前在实体瘤中可选择的抗原极其有限。仅有少数几个靶点具有成为CAR-T细胞疗法靶点的能力。
其次，CAR-T细胞疗法可能造成较为严重的副作用——细胞因子风暴（CRS）与移植物抗宿主病（GVHD）。因此，其应用通常需要住院严密观察，且对医疗团队提出了较高的要求。
第三，已上市的CAR-T细胞疗法的制备依赖于患者自身的淋巴细胞，有极强的个体性——基本上一个人只能用自己的CAR-T细胞产品。一方面，CAR-T细胞疗法的量产和普及受到了一定限制；另一方面，若患者自身无充足的淋巴细胞储备，则无法进行CAR-T细胞制备，从而无法接受CAR-T细胞治疗。
“如果可以研发异体使用的细胞治疗产品，可解决细胞供源的问题，降低细胞疗法制备成本，也能让更多的肿瘤患者通过接受异体细胞治疗产品获得生存获益。”田志刚院士指出，“NK细胞可极大解决细胞供源不足的问题。”
02
实现细胞治疗“1对多”
相比CAR-T，CAR-NK细胞产品可以由一位供血者提供，给多位肿瘤患者使用，其制备的来源较为容易，生产成本也更低。且CAR-T细胞疗法大多靶向单一靶点，而CAR-NK细胞疗法具有泛特异性，可识别靶点更多，功效更强。
CAR-T细胞制备与CAR-NK细胞制备的差异
因此，NK细胞治疗在实体瘤治疗中应用前景广阔。目前已有外周血NK细胞、iPS-NK细胞、脐血NK细胞进入规模化扩增生产。田院士认为，外周血来源的NK细胞疗法是最佳的临床应用选择。
相对成熟的NK细胞产品包括诱导多能干细胞（iPS）来源的NK细胞疗法与外周血（BP）来源的NK细胞疗法。田志刚院士表示，iPS-NK的制备周期长，且体外培养技术无法复刻NK细胞在体内发育成熟的过程，则iPS-NK并不具备体内NK细胞的杀瘤功能。因此，外周血是是异体NK细胞生产的最佳原料。
BP-NK的制备过程
ABCDE-NK是田志刚院士团队所研发的CAR-NK产品，其未经基因修饰的泛用型NK细胞和经基因修饰的特用型NK细胞产品均可实现每位供者的外周血生产400剂产品。这意味着ABCDE-NK可以降低制备成本，实现量产。
03
通过基因修饰，让CAR-NK起效更久
CAR-T细胞的耗竭是CAR-T细胞疗法难以长期起效的原因之一。田院士表示，既往认为NK细胞的生存周期较T细胞更短，CAR-NK细胞疗法的起效时间可能比CAR-T细胞疗法更短。
如何使CAR-NK细胞疗法的疗效更为持久？
2020年NEJM发表的“Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors.”给CAR-NK细胞免疫治疗的疗效提供了强有效的证据[2]。该研究证实，异体的CD19-CAR-NK细胞疗法与CAR-T细胞疗法的疗效相似，且避免了CAR-T细胞疗法的毒副作用。
CAR-NK扩增
且在研究中探索了影响CAR-NK细胞存活时间的因素。结果显示，CD19-CAR-NK细胞疗法在体内>2000倍的扩增维持了1年以上，且CAR-NK扩增效果越好，治疗疗效越好。
这一研究给延缓CAR-NK细胞耗竭提供了思路。在CAR-NK细胞疗法研究时，可以通过基因修饰增加其扩增能力，可以延长CAR-NK细胞的体内存活时间。田志刚院士团队设计了经基因修饰NK042与非基因修饰的NK010。两种CAR-NK细胞产品中，NK042在体内扩增情况明显优于NK010，而其存活时间也更长。
在探索的NK042疗效和安全性的AML IIT试验中，首位输注的急性髓系白血病（AML）患者仅发生了一级CRS，无GvHD、无神经毒性。输注后第十天，肿瘤细胞数量下降约40%。
04
天然杀伤肿瘤效果更强，“裸”NK细胞仍有巨大价值
田院士表示，CAR-NK细胞疗法总被拿来与CAR-T细胞疗法类比。实际上CAR-T细胞疗法是通过在T细胞上加上CAR来识别肿瘤，T细胞本身没有识别肿瘤抗原的功能。
而CAR-NK细胞同时高表达多种天然NKRs，在CAR识别肿瘤的基础上，其他识别受体继续识别肿瘤，表达阴性的肿瘤细胞。且NK细胞还可以与其他细胞配合，起到抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）效应。
田院士表示，NK细胞疗法还存在许多未被挖掘的潜能。可记忆性感应肿瘤微环境的NK细胞、可负载各种抗体的“武装NK细胞”等均是NK细胞疗法的研发方向。未来更智能化的NK细胞研发可以通过编码基因，控制NK细胞发挥作用的部位、时间等，实现更精准杀灭肿瘤，更小的毒副作用。
05
NK细胞力挽狂澜，延长患者生命时长
田志刚院士团队的NK细胞疗法已有了小范围的试验。在晚期肿瘤患者中，也可以看到较长的生存期延长。
NK010的IIT临床试验中纳入预计生存期2-6个月的铂耐药晚期卵巢癌患者，设计了3+3+3的剂量爬坡。从结果来看，中剂量、高剂量的NK010细胞输注延长了患者生存期。
该研究中，一位卵巢癌患者入组时已经全身多发转移，腹水。经过13次NK细胞治疗，生存期已经＞40个月。
06
新技术的发展，治愈肿瘤不再是梦
一位急性淋巴细胞白血病（ALL）患者曾经分享了她8次癌症复发，参加5次临床试验的故事[3]。在一次临床试验中，她使用了靶向治疗药物。
“这次治疗的感受跟两年前的化疗相比简直是天壤之别。我没有掉头发和指甲，因为感觉很好，在得到医院的批准后，我买了一台椭圆机并且让商家将它送到了医院里！”
当斯坦福的医生们来进行例行检查时，他们惊讶地发现我正在兴致勃勃地一边听着音乐，一边在椭圆机上锻炼。一名医生说：“我们一生的努力就是为了看到这些，现在它真的发生了，就在我们眼前！”
在肿瘤新药研发领域，所有的努力都为攻克这一人类健康难题。当一位晚期肿瘤患者缺乏治疗方案时，对于患者及家属是非常绝望的。随着新药、新技术的研发，越来越多的肿瘤生存奇迹发生了。
或许未来某一天，肿瘤可以和高血压、糖尿病等慢性病一样，只要规律服药和控制，患者就可以获得非常长的生存期与很高的生存质量。我们期待那一天的到来。
参考文献：
[1] . Caron Jacobson, MD.2020 ASH. Poster abs 1187;
[2] Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N Engl J Med. 2020;382(6):545-553.You Have Got a Fast CAR: Chimeric Antigen Receptor NK Cells in Cancer Therapy. N Engl J Med. 2020 February 06; 382(6): 545–553.
[3]https://nicolegularte.wordpress.com/
作者：唐颖
编辑：唐颖
图片来源：Pexels
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