柑橘类水果长期以来一直被认为是一种健康食品，但其在延长寿命方面的作用和详细机制尚不清楚。
2023年6月8日，上海中医药大学黄诚、上海交通大学曹禹及上海科技大学朱焕乎共同通讯在Nature Communications发表题为“Pregnane X receptor agonist nomilin extends lifespan and healthspan in preclinical models through detoxification functions”的研究论文，该研究通过使用线虫秀丽隐杆线虫，确定了nomilin（诺米林），柑橘中一种富含苦味的柠檬醛，显著延长了动物的寿命、健康寿命和毒素抵抗力。进一步的分析表明，这种衰老抑制活性取决于胰岛素样途径DAF-2 / DAF-16和核激素受体NHR-8 / DAF-12。
人孕烷X受体（hPXR）被鉴定为NHR-8 / DAF-12的哺乳动物对应物，X射线晶体学显示nomilin直接与hPXR结合。阻止nomilin结合的hPXR突变阻断了nomilin在哺乳动物细胞和秀丽隐杆线虫中的活性。最后，膳食nomilin补充剂改善了D-半乳糖和多柔比星诱导的衰老小鼠以及雄性衰老加速小鼠易感8（SAMP8）小鼠的健康寿命和寿命，并诱导了与胆管结扎雄性小鼠肝脏中大多数长寿干预相似的长寿基因特征。总之，该研究发现诺米林可以通过激活PXR介导的解毒功能来延长动物的寿命和健康寿命。
延缓衰老过程是现代生物医学研究的主要目标之一。在动物模型中，操纵多种信号通路或饮食限制已被证明可以延长寿命和健康寿命，但这些方法要么不实用，要么不能令人满意地应用于一般人群。越来越多的证据表明，解毒酶基因的表达和对毒素的抵抗力在长寿苍蝇、蠕虫和啮齿动物中增加。
在长寿的Little小鼠、Ames侏儒小鼠、Snell侏儒小鼠、生长激素受体敲除小鼠以及饮食和蛋氨酸限制小鼠中，解毒基因表达在肝脏中增加，并表现出对肝毒素更多的抵抗力。这种现象也可在长寿隐杆线虫中观察到。秀丽线虫和黑腹果蝇，它们对外源物质的抵抗力也更强。最近，Tyshkovskiy等人表明，在接受了17种已知延长寿命干预措施的小鼠中，药物代谢和解毒基因(如细胞色素P450酶和谷胱甘肽-S-转移酶[GST])的表达增加，这表明靶向解毒可能是一种有用的长寿干预疗法。
外源解毒酶基因的表达受核激素受体(NHR)的转录调控。在哺乳动物中，孕烷X受体（PXR）是药物代谢和外源性解毒基因表达的主要调节因子。在秀丽隐杆线虫中，NHR8和DAF-12转录调节这些基因的表达以排泄毒素。NHR-8 和 DAF-12 是秀丽隐杆线虫更长的寿命和健康寿命所必需的，表明NHR-8和DAF-12是秀丽隐杆线虫长寿所必需的。因此，研究者建议激活介导解毒基因表达的NHRs可能是延长寿命干预和衰老相关疾病的策略。
文章模式图（图源自Nature Communications）
Nomilin是一种天然存在的化合物，存在于柑橘类水果中。多项研究表明，nomilin可能发挥多种药理特性，包括抗癌、抗炎、抗肥胖、抗病毒、抗氧化、免疫调节和神经保护作用。该研究表明nomilin是一种PXR激动剂，并且可以通过NHR调节的解毒功能延长秀丽隐杆线虫和小鼠的寿命和健康寿命，并诱导小鼠肝脏中常见的转录组标志物，以响应大多数延长寿命的干预措施。总之，该研究发现nomilin延长了秀丽隐杆线虫和小鼠的寿命和健康寿命，并通过激活核激素受体来调节解毒酶的基因表达。nomilin的解毒功能可能与IIS长寿信号有关。研究数据表明，靶向PXR可能是长寿和促进健康的可行策略。
参考消息：
https://doi.org/10.1038/s41467-023-39118-9