撰文：FanFan 首都医科大学
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
2023年3月22日，国家癌症中心在《中华肿瘤杂志》发布了最新一期的全国癌症统计数据，肺癌排我国恶性肿瘤发病及死亡首位。中国当前的主要恶性肿瘤包括肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、女性乳腺癌等，这几种癌症发病者约占全部新发病例的57.27%。同时，肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、食管癌则是主要的肿瘤死因，约占全部肿瘤死亡病例的69.25%。
面对癌症防控形势严峻，现代医学的发展也催生了多种创新技术，其中免疫细胞治疗则是近年来最为火热的癌症治疗研究方向。那么免疫细胞在肺癌的治疗领域进展如何呢？
2017年印度批准DC细胞疗法APCeden上市，用于治疗包括非小细胞肺癌等疾病。这意味着国际上已经有肺癌患者能够使用上免疫细胞药物。事实上，近年来，全球针对免疫细胞治疗肺癌不断有临床研究在探索，并且相继有成功案例报道。
例如，此前Respiratory Medicine Case Reports杂志报道了一例。
一例61岁晚期非小细胞肺癌患者，接受了keytruda标准治疗后（PD-L1），仍然出现了新的病变。因此，患者联合自体NK细胞疗法、吉西他滨、贝伐单抗治疗。
经6次自体NK细胞输注联合吉西他滨、贝伐单抗治疗后，患者原发、转移病灶大小明显减小，生活质量明显改善。此外，在联合治疗期间，没有发现副作用，在造血系统、肝脏和肾脏中没有观察到毒性。这个病例表明，这种治疗方案对于PD-L1表达的晚期非小细胞肺癌是一种潜在的治疗方法。
其实我们每个人体内都有一位世界上最好的医生—人体免疫系统，它不仅是人体最重要的抵御外界病原体侵犯的保卫系统，还能帮助我们及时清除身体中发生癌变的细胞。
因此通过基于免疫细胞的细胞疗法治疗肺癌，正逐渐应用于临床。
目前，基于免疫细胞的细胞疗法是继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤综合治疗模式,具有靶向性强、毒副作用低等独特优势。目前临床治疗研究中主要使用的免疫细胞类型包括包括树突状细胞(dendritic cell,DC)、细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killer cells,CIK)、DC-CIK、自然杀伤(natural killer ,NK)细胞及T细胞等疗法。本文将重点介绍其中几种常见的免疫细胞疗法。
DC细胞疗法
树突状细胞（DC）是目前已知体内递呈功能最强的抗原提呈细胞，经体外大量扩增培养、肿瘤抗原致敏后，回输给患者，可促使患者的T细胞增殖分化为细胞毒性T细胞、同时激活B淋巴细胞，全面启动抗体免疫系统产生高效而特异的抗肿瘤效应。目前全球市场上 共有3种DC产品获上市批准 。
2007年，自体DC疗法CreaVax被 韩国KFDA批准，用于肾细胞癌的治疗。2010年，美国FDA正式批准Dendreon公司的Provenge成为首个被FDA批准上市的新型治疗性肿瘤疫苗。
2017年，自体DC疗法APCeden被印度CDSCO 批准，用于治疗前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等疾病的治疗。
CIK细胞疗法
CIK细胞疗法一般先通过体外培养扩增淋巴细胞，筛选出抗原特异性的高度活化的免疫效应细胞后，再输回患者体内，发挥长期的抗肿瘤作用。由于CIK细胞识别和杀伤肿瘤的功能不受MHC分子限制，因此具有广谱抗肿瘤作用。
2018年，发表在Nature子刊《Cell Death Disease》上一项回顾性临床研究中，国内研究者以68例肺癌患者作为治疗组，他们将在接受化疗后进行CIK治疗。此外，又选取了同期单独接受化疗的肺癌患者68例作为对照组。经过38个月的观察结果表明，治疗组患者的中位总生存期明显长于对照组，生存率也有所提升[6]。
CIK疗法对于肺癌患者的治疗作用 图源文献[6]
DC-CIK细胞疗法
DC-CIK细胞疗法更像是升级版的CIK疗法，该种疗法可以直接杀伤肿瘤细胞,并释放炎性细胞因子间接杀伤肿瘤细胞。
研究人员表示，DC和CIK体外共培养可提高CIK细胞的增殖率和抗肿瘤活性，CIK细胞和DC之间的细胞相互作用，使CIK细胞具有更高的细胞毒性。DC和CIK细胞的联合治疗证明对晚期实体癌具有相对更安全有效的治疗效果[7]。
DC-CIK相较于CIK的细胞毒性更高 图源文献[7]
DC-CIK细胞联合化疗对晚期肺癌的疗效及安全性的研究显示,采用DC-CIK联合多西他赛加顺铂治疗的患者，其疾病控制率、生存率,免疫功能状态都大幅上升[3]。同时，DC-CIK还能减少化疗引起的骨髓抑制、恶心呕吐与周围神经毒性的发生,提高患者的生存质量。
DC -CIK疗法可增T细胞比例 图源文献[3]
T细胞疗法
除了以上介绍的几种免疫细胞疗法，也可通过改良T细胞基因增强其杀伤性并回输患者体内的疗法进行肺癌的治疗，这也是近些年细胞疗法中的研究热点。
CAR-T疗法通过基因工程技术，将患者外周T细胞在体外修饰，赋予T细胞靶向识别肿瘤细胞表面抗原的能力，并经过体外扩增培养，最终回输到患者体内以达到杀伤肿瘤的方法。有研究统计，通过杀伤T细胞治疗晚期非小细胞肺癌患者，总缓解率甚至可达到78. 1%，症状改善率为90%[2]。该种疗法能大幅增强免疫反应、延长患者生存期。
研究表明，在输注超过10年后，CAR-T细胞仍能持续存在并且保持着杀伤癌细胞的功能[8]。
宾夕法尼亚大学细胞免疫治疗中心的负责人Carl June教授及其团队，对两名接受CAR-T细胞治疗后完全缓解达10年之久的患者血液中的CAR-T细胞进行了分析，随后发现这两位患者体内仍然能够检测到CAR-T细胞，分别占T细胞比例的0.8%和0.1%，而功能性的CAR-T细胞持续存在正是不复发的关键，这无疑证明了CAR-T细胞的潜能是巨大的。
十年后，CAR-T细胞在体内仍可保持一定比例 图源文献[8]
不过目前CAR-T疗法主要运用于非实体肿瘤，对于实体瘤如肺癌的治疗效果还是有限，仍需开展进一步的临床探讨。
总而言之。目前针对于肺癌的免疫细胞治疗有诸多临床研究正在开展中，关于这种疗法的特异性、高效性和靶向性仍有待于进一步提高，随着越来越多的临床研究结果问世将逐步完善并推进这一领域的临床转化，为广大患者朋友带来福音！
参考文献：
1、余元勋，王勇，陆友金主编. 中国分子医学系列丛书 中国分子肺癌学[M]. 2015
2、外周血免疫细胞表达水平对肺癌患者生存期的影响，中国免疫学杂志. 2020,36(02) 张晓芳
3、DC-CIK联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效；中国肿瘤生物治疗杂志. 2011,18(04)；张俊萍 毛光华
4、《Lung cancer–associated pulmonary hypertension: Role of microenvironmental inflammation based on tumor cell–immune cell cross-talk》；SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE；15 Nov 2017
5、肺癌免疫细胞治疗临床转化的研究进展；中国肿瘤生物治疗杂志. 2015,22(03)；王琦
6、https://www.nature.com/articles/s41419-018-0404-5
7、influenceof autologous dendritic cells on cytokine-induced killer cell proliferation, cell phenotype and antitumor activity in vitro.Oncol Lett.2016
8、Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells；nature
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