*仅供医学专业人士阅读参考
EGFR突变MET扩增NSCLC诊疗新进展
01
研究背景
MET抑制剂和EGFR-TKI联合治疗可克服MET介导的奥希替尼获得性耐药。在此发表Ⅰb期TATTON（NCT02143466）研究的最终分析结果（B部分，n=138；D部分，n=42）。本研究旨在评估赛沃替尼（600mg/300mg口服每日一次）联合奥希替尼（80mg口服每日一次）治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR突变阳性且MET扩增的晚期非小细胞肺癌患者的初步有效性和安全性。
研究设计
02
TATTON研究共有四个部分（从A到D），此次公布TATTON研究B和D部分的研究结果，其中B部分纳入既往EGFR-TKI治疗后发生疾病进展的MET扩增或过表达的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗，B部分还会根据既往治疗和T790M突变状态分为3个队列。D部分纳入T790M突变阴性且既往未接受过三代EGFR-TKI治疗的患者。TATTON研究B和D部分的初步数据提示，赛沃替尼联合奥希替尼或可克服MET介导的EGFR-TKI耐药。
表1：患者的人口学和疾病基线特征（安全性分析集）
03
研究结果
在2015年5月20日至数据截止的2020年3月4日间，共138例EGFR突变阳性且MET扩增或过表达的NSCLC患者被纳入B部分，奥希替尼和赛沃替尼的中位治疗时长分别为10.4个月和8.7个月；在2017年12月15日至数据截止的2020年3月4日，共42例EGFR突变阳性、T790M突变阴性、MET扩增或过表达且既往未接受过三代EGFR-TKI治疗的NSCLC患者被纳入D部分，奥希替尼和赛沃替尼的中位治疗时长分别为9.8个月和8.1个月；
B部分的138例患者均报告了≥1个不良事件（AE），最常见的AE是恶心（52%）、食欲降低和外周水肿（36%）、疲劳和呕吐（35%）。总体严重不良事件（SAE）发生率为49%，最常见的是肺炎（5%）、过敏和气胸（4%）、呼吸困难和发热（4%）。D部分的42例患者中有41例患者报告了≥1个AE，最常见的AE是恶心（33%）、外周水肿（31%）、皮疹（29%）、食欲下降和甲沟炎（21%）。≥1例患者报告的SAE有肺炎（10%）和肺栓塞（5%）。
表2：不良事件（安全性分析集）
B部分：B1、B2、B3的ORR（客观缓解率）分别是33%、65%、67%，所有确认的应答均为部分缓解（PR）。B1、B2、B3的中位缓解持续时间（DoR）分别为9.5个月、10.7个月、11.0个月，中位PFS分别为5.5个月、9.1个月、11.1个月。中位OS是一个探索性终点，B1、B2、B3的中位OS分别为30.3个月、18.8个月、无法计算（NC），18个月OS率分别为53%、52%、87%。D部分：ORR为62%，均为部分缓解，中位DoR为9.7个月，9个月和12个月的持续缓解率分别为52%和39%，中位PFS为9.0个月，共29个PFS事件数。中位OS为NC，18个月OS率为66%。
表3：有效性终点（可评估应答集）
生物标志物分析
04
B部分共102例患者可进行ctDNA分析，B1部分52例、B2部分35例、B3部分15例。D部分有37例患者可进行ctDNA分析。B部分和D部分基线时可检测到EGFR突变ctDNA的患者分别为85例（83%）和24例（65%）。B2部分和D部分第4周期第1天（C4 D1）和第5周期第1天（C5 D1）的ctDNA清除状态是可比的。不同剂量赛沃替尼的ctDNA清除状态也是相似的。C3 D1或C4 D1的EGFR突变ctDNA清除相比基线可检测出ctDNA，或可提示EGFR突变阳性且MET扩增或过表达NSCLC患者有更好的PFS获益，ctDNA未清除（n=33）患者相比ctDNA清除（n=35）患者，中位PFS分别是5.5个月和12.8个月，HR为0.30，95% CI 0.17-0.53，P＜0.001，差异有显著的统计学意义。
图2：基线有可检出ctDNA但在C3 D1/C4 D1后ctDNA清除患者和ctDNA未清除患者的PFS生存曲线（B部分，n=68）
05
研究讨论
ORR在B2部分、B3部分和D部分一致，分别为65%、67%和62%，但在B1部分，ORR相对较低（B1 ORR为33%）。无论使用何种MET检测方法，均观察到一致的ORR，也观察到如果使用GCN≥10定义MET扩增或过表达以及使用NGS和ICH的检测方法，疗效有改善趋势，这也支持三代EGFR TKI治疗发生疾病进展后继续使用FISH、IHC和NGS来检测MET的变化。但也应注意到，NGS和FISH相比IHC和FISH，由于存在患者选择偏倚，阳性一致率较低。
本研究还观察到，对于基线可检测出ctDNA的EGFR突变阳性且MET扩增或过表达NSCLC患者，如果EGFR突变crtDNA清除，则可预测更长的PFS，这与既往研究发现一致。B2部分和D部分在C4 D1/C5 D1时EGFR突变ctDNA清除的患者比例相当，与ORR和PFS一致。
研究结论
06
既往一代、二代或三代EGFR TKI治疗后出现疾病进展的EGFR突变且MET扩增或过表达晚期NSCLC患者接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗展现出可接受的风险获益比和令人鼓舞的抗肿瘤活性，该方案也值得进一步探索。系列ctDNA分析提示，对于基线可检测出ctDNA的患者，在治疗期间如出现EGFR突变ctDNA清除，则可预测更长的PFS。赛沃替尼联合奥希替尼治疗的获得性耐药机制包括经EGFR、MET和KRAS通路。
专家简介
王佳蕾 教授
复旦大学附属肿瘤医院 胸部肿瘤内科主任
主任医师 硕士生导师
复旦大学胸部肿瘤研究所 副所长
中国抗癌协会临床化疗专委会青委会 副主任委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会 主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会 委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 常委
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会 副主席
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会 常委
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会 常委
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC） 常委
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会 委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫专业委员会 委员
上海市抗癌协会 青年理事
美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者
专家简介
朱正飞 教授
教授，博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心主任医师
复旦大学附属肿瘤医院临床研究中心主任
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中华医学会肿瘤放射治疗分会青委
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员
中国医药教育学会肿瘤放疗专委会副主任委员
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会副主任委员
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
入选上海市浦江人才计划，上海市卫健委“医苑新星”杰出青年医学人才计划
获上海市抗癌科技奖一等奖（第一完成人）
MD. Anderson肿瘤中心访问学者
参考文献：
[1].Ryan J Hartmaier, et al. Cancer Discov. 2023 Jan 9;13(1):98-113.
* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点