胃肠道间质肿瘤（GIST）是消化道最常见的间叶源性肿瘤，约85~90%的GIST为KIT或PDGFRA突变，对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）分子靶向治疗有效。剩余10~15%为野生型GIST，KIT /PDGFRA野生型 GIST 发病机制复杂，对靶向治疗药物的反应参差不齐，因此急需靶向药物有所突破。本期医脉通邀请了山东省立医院刘洪俊教授团队分享了一例野生型GIST患者既往经三线治疗失败后，采用瑞派替尼四线治疗仍能持续获益的临床病例。
病例提供者
郭晓波医师
山东省立医院 胃肠外科，主任医师，医学博士
美国德克萨斯大学西南医学中心访问学者
山东省青年泰山专家
山东省立医院中青年创新人才
CSCO青年委员
山东医学会外科分会委员
中国医师协会结直肠外科青年学组委员
中国医师协会结直肠外科青年学组委员
山东省医师协会肿瘤科医师分会委员
山东省医师协会结直肠外科医师分会青年学组副主任委员
山东省医学会数字医学分会青年委员
山东省疝和腹壁外科学组委员
山东省抗癌学会姑息治疗学组委员
患者基本情况
患者女性，66岁，ECOG评分：2分，既往体健。2019年2月因黑便在当地住院，未查出病因。2020年9月26日因“ 腹痛”在当地医院门诊就诊，门诊怀疑“腹腔占位性质待排”。
辅助检查：
2020年9月26日在当地医院穿刺，病理示：胃肠道间质瘤，核分裂象计数1个/50HPF, 免疫组化：CD117（3+），DOG-1（3+），CD34（+），Ki-67约10%。
2020年10月4日采用 Sanger对C-kit和PDGFRA基因检测，未发现用药相关基因突变。
临床诊断：
野生型GIST。
外院治疗经过：
2020年9月确诊，10月开始伊马替尼治疗：400mg qd，因出现严重皮疹，伊马替尼一盒未吃完停药。
2020年11月，换用舒尼替尼，37.5mg qd，3月后CT提示疾病进展（PD），影像资料缺失。
2021年1月，换用瑞戈非尼，服用1盒后全身严重过敏，停药治疗。
本院治疗经过
2021年6月，患者来我院就诊，建议再行基因检测，因病理科担心肿瘤破裂故未作。2021年6月30日开始使用瑞派替尼（150mg qd）治疗，手部有轻微皮疹，三天后消退。瑞派替尼服用后2.5个月复查显示疾病稳定（SD），患者因腿部骨折延长了复诊时间。治疗3个月后，2021年09月24日复查显示病情较前好转，进行了组织学活检，基因检测提示，KIT、PDGFRA均未发现突变（图1）。
图1 2021.09.24与2021.05.19 CT相比较：腹盆腔多发占位，考虑GIST表现较前好转；双侧肋膈角区，腹膜下及腹膜后多发占位，考虑转移瘤较前减少
接受瑞派替尼治疗近7个月后，2022年1月12日，复查CT显示疾病进展（图2）。2022年1月27日，复查CT显示复发加重。
图2 2022.01.12与2021.09.24 CT相比较：腹盆腔多发占位，考虑GIST治疗后表现；双侧肋膈角区，腹膜下及腹膜后多发占位，考虑转移瘤，病灶较前增多、增大
2022年1月，瑞派替尼联合阿帕替尼治疗2个月患者不耐受后（全身起皮疹），改为瑞派替尼加量至150 mg bid，2022年5月24日CT显示肿瘤从9.2*8.8cm缩小至6.9*6.1cm（图3、4），患者持续获益，且安全性可耐受。2022年7月21日CT复查显示部分缓解（PR），病灶大小3.7*2.5cm。
图3 2022.05.24与2022.01.27 CT相比较，腹盆腔多发占位，考虑胃肠道间质瘤治疗后表现，较前部分病灶有所变小、变少；双侧肋膈角区，腹膜下及腹膜后多发占位，考虑转移瘤，病灶较前部分变小
图4 瑞派替尼治疗前后影像对比
2023年1月CT复查显示部分病灶较前略增大，提示肿瘤复发，行瑞派替尼150mg bid+舒尼替尼12.5mg治疗。治疗两个月后，即2023年3月，CT复查显示肿瘤从7.2*6.1cm缩小至5.3*6.3cm（图5）。
图5 2023.03.01与2023.01.11 CT相比较，病灶较前略缩小
诊疗过程总结：
图6 患者治疗经过
专家点评
刘洪俊教授
山东省立医院
保健外科主任、胃肠外科副主任、主任医师
中国医师协会外科分会GIST专委会常委
中国医师协会肠瘘专业委员会副主任委员
中国抗癌协会大肠癌分会委员
中国医师协会结直肠分会委员
CSCO间质瘤专家委员会委员
山东省结直肠学组副组长
山东省抗癌协会消化道肿瘤分会副主任委员
山东省医学会肿瘤姑息治疗委员会副主任委员
山东省医师协会胃肠外科分会副主任委员
CSPEN老年营养支持学组委员
山东省医师协会外科分会委员
目前，GIST治疗中针对KIT和PDGFRA的靶向药物已经取得了惊人的成效。然而，对于野生型GIST患者，目前无有效的药物治疗方案，仍需要进一步深入研究和认识。本例患者诊断为野生型GIST，于2020年10月开始伊马替尼治疗，1个月后停药改用舒尼替尼，治疗仅3个月后，患者出现疾病进展。随后进行瑞戈非尼治疗，但患者因全身过敏停药。经历三线治疗失败后，该例患者的晚期后线治疗面临极大考验。
瑞派替尼作为一种新型开关控制抑制剂，可以广泛抑制KIT和PDGFRA原发突变和驱动GIST疾病进展及耐药的继发突变，并且无论基因突变状态如何，瑞派替尼均可获益，包括野生型患者¹,²。INVICTUS研究显示，四线接受瑞派替尼治疗KIT/PDGFRA野生型GIST患者的mPFS为5.7个月，而安慰剂组的mPFS为2.1个月，安全性和耐受性良好，生活质量得到明显改善³。INTRIGUE研究也发现，瑞派替尼治疗野生型GIST患者的mPFS数值相比舒尼替尼更长(7.0个月vs 4.1个月)⁴。本例患者接受瑞派替尼四线治疗，病情有所缓解，虽然后期有进展但在前6个月达到SD，腹水明显减少，生活质量显著提高，且不良反应轻微可耐受。
疾病进展后使用瑞派替尼联合阿帕替尼治疗，病灶缩小，但仅持续2个月，因患者不耐受（全身起皮疹）停药，改为瑞派替尼150mg bid治疗。已知瑞派替尼治疗进展后，增量治疗仍可为患者带来持续获益。INVICTUS研究对瑞派替尼150mg qd治疗进展后增量至150mg bid的应用也进行了探索，结果显示，瑞派替尼增量治疗后带来80%的PFS获益（中位PFS1为4.6个月，中位PFS2为3.7个月；中位PFS2/中位PFS1比率为80%）和一定的OS获益（中位OS为18.4个月）, 且增量后安全性和耐受性依然良好，提示瑞派替尼增量可为晚期GIST患者后线治疗带来更多选择⁵。真实世界研究也表明，瑞派替尼增量治疗对于晚期GIST患者具有临床获益⁶。此外，2022 NCCN GIST临床实践指南及2022 CSCO GIST诊疗指南一致推荐，瑞派替尼150mg qd进展后加量至150mg bid可作为晚期GIST的后线治疗选择之一⁷,⁸。基于此，本例患者瑞派替尼治疗进展后采用瑞派替尼加量治疗（150mg bid），病灶持续缩小。6个月后再次复发，最终在瑞派替尼加量治疗的基础上，联用舒尼替尼进行治疗，截至2023年3月，疾病保持稳定。
本例患者瑞派替尼共治疗21个月以上，耐受性良好，为患者带来长期生存获益。既往研究和本次病例均表明，瑞派替尼治疗野生型GIST患者具有优异的疗效和良好的安全性，期待进一步的研究探索和临床验证，为野生型GIST患者带来更好的治疗效果和生活质量。
参考文献（向上滑动查看）：
[1]中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会,等. 临床肿瘤学杂志. 2021;26(10):920-927.
[2]Smith BD,et al. Cancer Cell. 2019;35(5):738-751.e9.
[3]Patrick Schffski,et al.2020 CTOS.#Poster 167.
[4]Bauer S,et al. J Clin Oncol. 2022:JCO2200294.
[5]Zalcberg JR, et al. Oncologist. 2021 Nov;26(11):e2053-e2060.
[6]Costa. PA, et al. CTOS. 2021. P064.
[7]NCCN临床实践指南：胃肠间质瘤（GISTs）（2022 V1）.
[8]中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南（2022版）.
撰写：Ruth
审校：Max
排版：Babel
执行：Uni
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