“坚易折，柔恒存”，早在春秋时期就出现了这样的古人哲思，传承至今，教会我们做人的道理。谁能想这种“以柔克刚”的道理在抗衰老中也适用？
想让垂垂老矣的造血干细胞焕发新生吗？需要的或许只是一个柔软的窝！柔软，才是抗衰老的必杀技！
近日，同济大学岳锐教授团队在生物学顶刊《Cell》子刊上发表文章，展示了一种或许是最简单逆转造血干细胞衰老的方法：不吃药不禁食，坐等造血干细胞自己重返青春[1]！
干细胞能够不断自我更新并分化成各种功能细胞，维持或修复机体组织，是人类身体里维系生命的中坚力量[2]。而造血干细胞，顾名思义，其最主要工作就是“造血”，制造出包含免疫细胞、红细胞在内的多种血细胞。
图注：造血干细胞及其分化
造血干细胞兢兢业业一生，到了晚年也开始状况百出：数量增多但造血功能降低、突变血细胞群增多、生成的血细胞中淋巴细胞占比减少等。
在上述改变的影响下，老年个体免疫功能受损，罹患白血病等血液疾病的风险大大增加。作为人体至关重要的两大功能系统，造血干细胞诱发的血液系统和免疫系统的老化牵连甚广，影响全身。
图注：骨髓中的造血干细胞和骨髓基质细胞
造血干细胞的衰老，除了细胞内部原因如自噬功能下降、氧化应激水平增加和细胞极性丢失等影响外，作为外部生活环境的骨髓也难辞其咎[2]。
研究者们在骨质疏松、脂肪堆积、血流减少等一众骨髓变化中发现了一个看似不起眼的变化：骨髓基质硬化，并发现基质硬化在造血干细胞衰老过程中还真能发挥重要作用。
因为骨髓基质硬化就衰老？听上去好像经典童话里的豌豆公主，因为数十层床垫下的一粒豌豆而无法入睡憔悴不已，难道造血干细胞的衰老也和豌豆公主一样，因为住得不舒服所以衰老？
当然没有这么简单。研究者们从不同年龄小鼠的骨髓入手，一点一点搜集衰老线索。
图注：随着年龄的增长，骨髓硬度增加
随着年龄的增长，骨髓基质变硬。而在不同硬度环境中，造血干细胞的状况也完全不一样：衰老相关标识增多，“造血”功能降低等。
在这个过程中，有一类细胞在发挥着重要的作用：在造血干细胞生长分化过程中必不可少的骨髓基质细胞[3]。它们对骨髓基质硬化的反应似乎比造血干细胞更为直接，而研究者们正是通过对骨髓基质细胞的研究，成功将基质硬化和造血干细胞的衰老联系了起来。
骨髓基质细胞是造血干细胞生态环境的重要组成部分[3]，其功能受一种重要的细胞内机械力感受器：Yap/Taz的调控。在中老年个体中，Yap/Taz感知生存环境硬度变化信号，并转移至细胞核中引导下游信号通路的改变。
比如，骨髓基质细胞分泌的有利于造血干细胞生存的细胞因子Scf[4]、Cxcl12[5]等显著减少，炎性因子和成脂等相关基因表达上升，而成骨、促进血管生成等相关基因表达下降等。
图注：年轻和衰老个体中Yap/Taz蛋白在细胞中的分布不同，衰老个体中更多分布在细胞核内
在骨髓基质细胞的影响下，造血干细胞的生长和分化继而也发生改变。从骨髓基质硬化到骨髓基质细胞改变，再到造血干细胞衰老，研究者们成功找到了造血干细胞因为环境不舒适就“老给你看”的关键原因。
确定了骨髓基质硬度对造血干细胞的影响，换一个柔软的环境是不是能逆转造血干细胞的“衰势”？
研究者们想到了一种在过去几十年经历了大量研究和探索的生物医学材料——水凝胶[6]。
图注：像果冻一样富含弹性的生物材料水凝胶
水凝胶具有出色的生物相容性和通用性，不同浓度的水凝胶还能产生不同的硬度，于是研究者们配置了5%（软）、7.5%（中）、10%（硬）三款水凝胶作为造血干细胞“新家”，并与常用的硬邦邦普通培养皿相对照。
图注：不同浓度水凝胶的硬度和年轻鼠骨髓硬度的对比
首先他们用年轻的小鼠细胞进行尝试。意料之中的是，相比5%的水凝胶，7.5%、10%的水凝胶或者普通培养皿都太硬。5%柔软水凝胶里骨髓基质细胞得到了更好的生长和发展，7.5%和10%水凝胶组明显弱于5%水凝胶组。
骨髓基质细胞中，在普通培养皿里疯狂上调的Yap/Taz机械感受器靶基因，在柔软水凝胶里却安安静静，其分泌的有利于造血干细胞生存的细胞因子Scf、Cxcl12也远高于其他各组。
图注：不同培养条件下，细胞因子Scf、Cxcl12表达水平
骨髓基质细胞在柔软的环境中充分发挥主观能动性，为造血干细胞“保驾护航”。造血干细胞自然也不负众望，和其他硬环境组相比，5%软水凝胶里的造血干细胞能产生更多的总细胞数、造血干祖细胞数和更多样的分化细胞类型。
而这些5%柔软介质培养出的造血干细胞，移植到辐照清髓后小鼠体内，也能帮助它们更完善、更高水平地重建血液系统。
在年轻小鼠细胞上验证了水凝胶培养造血干细胞的可行性后，研究者们进一步在中年和老年小鼠造血干细胞中，探究这种“柔软攻势”是否真的能逆转衰老。
他们在中年小鼠的造血干细胞中观察到一系列典型衰老相关特征，但当把它们放进软乎乎的“新家”住短短7天后，那些衰老特征就得到了有效逆转：
衰老相关基因下调了，分化出的淋巴细胞增多了，DNA损伤和炎症反应都显著减少了。当把这些“住新家”的中年细胞移植到辐照清髓后的小鼠体内，它们表现出了和普通年轻小鼠细胞同等、甚至更高的长期多类型血细胞系统重建水平！
同样，老年小鼠的造血干细胞也能通过这一方法重获与年轻小鼠相似的造血重建能力。
图注：接受移植后，不同培养环境细胞的生长和分化情况（Y代表年轻个体细胞，M代表中年个体细胞，Pri代表直接移植，3D代表柔软培养后移植）
根据上述实验成果，且不说用这种简单方法逆转人类衰老造血干细胞，至少在干细胞移植的生物医疗应用中，水凝胶就大有可为：进去一批衰老干细胞，出来一批崭新干细胞，提高细胞质量的同时提高移植成功率，水凝胶堪比“干细胞时光机”。
像造血干细胞对骨髓硬度这样的需求看上去猎奇实则普遍。比如，细胞外基质硬化已被证明会损害毛囊干细胞功能，大脑中的基质硬化会导致少突胶质细胞祖细胞功能与年龄相关的衰退……免疫功能障碍、认知障碍甚至是脱发，都和这种“硬度机制”息息相关。
而作为一种很有前途的材料，水凝胶早已广泛应用于从生理和病理机制研究到组织再生和疾病治疗的生物医学领域，甚至早就有临床研究显示，携带了其他干细胞的水凝胶移植入人体，能安全有效治疗骨关节炎等疾病[7]。
那我们不妨大胆猜测，不打针不吃药，只用相似的方式移植软水凝胶到人体内，或许也能扭转人体各种干细胞的衰老，继而介导人体系统性年轻化？
图注：本文通讯作者岳锐教授
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参考文献
[1] Zhang, X., Cao, D., Xu, L., Xu, Y., Gao, Z., Pan, Y., Jiang, M., Wei, Y., Wang, L., Liao, Y., Wang, Q., Yang, L., Xu, X., Gao, Y., Gao, S., Wang, J., & Yue, R. (2023). Harnessing matrix stiffness to engineer a bone marrow niche for hematopoietic stem cell rejuvenation. Cell stem cell, 30(4), 378–395.e8. https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.03.005
[2] Wilson, A., & Trumpp, A. (2006). Bone-marrow haematopoietic-stem-cell niches. Nature reviews. Immunology, 6(2), 93–106. https://doi.org/10.1038/nri1779
[3] Chen, Q., Yuan, Y., & Chen, T. (2014). Morphology, differentiation and adhesion molecule expression changes of bone marrow mesenchymal stem cells from acute myeloid leukemia patients. Molecular medicine reports, 9(1), 293–298. https://doi.org/10.3892/mmr.2013.1789
[4] Ding, L., Saunders, T. L., Enikolopov, G., & Morrison, S. J. (2012). Endothelial and perivascular cells maintain haematopoietic stem cells. Nature, 481(7382), 457–462. https://doi.org/10.1038/nature10783
[5] Greenbaum, A., Hsu, Y. M., Day, R. B., Schuettpelz, L. G., Christopher, M. J., Borgerding, J. N., Nagasawa, T., & Link, D. C. (2013). CXCL12 in early mesenchymal progenitors is required for haematopoietic stem-cell maintenance. Nature, 495(7440), 227–230. https://doi.org/10.1038/nature11926
[6] Cao, H., Duan, L., Zhang, Y., Cao, J., & Zhang, K. (2021). Current hydrogel advances in physicochemical and biological response-driven biomedical application diversity. Signal transduction and targeted therapy, 6(1), 426. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00830-x
[7] Park, Y. B., Ha, C. W., Lee, C. H., Yoon, Y. C., & Park, Y. G. (2017). Cartilage Regeneration in Osteoarthritic Patients by a Composite of Allogeneic Umbilical Cord Blood-Derived Mesenchymal Stem Cells and Hyaluronate Hydrogel: Results from a Clinical Trial for Safety and Proof-of-Concept with 7 Years of Extended Follow-Up. Stem cells translational medicine, 6(2), 613–621. https://doi.org/10.5966/sctm.2016-0157