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世界卫生组织提出：到2030年消除病毒性肝炎对公共卫生的威胁，具体目标包括：将新发病毒性肝炎感染率降低90%、死亡率减少65%，以及诊断率和治疗率分别达到90%和80%。乙肝是临床常见传染性疾病，由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起，严重威胁人类健康。临床应及时检测。
乙肝传统检测标志物（包括HBsAg[乙肝表面抗原]和HBV DNA等）在临床上广泛应用，对疾病诊断和疗效预测具有重要意义。不过有一些患者经治疗虽检测不到血清HBV DNA，但也会出现肝脏疾病进展，对此，临床上也出现了除HBV DNA、HBsAg定量之外的多种新型标志物，以便于更好地进行疗效预测、选择抗病毒药物以及预测停药后病毒学反弹风险等。乙肝检测新老标志物具体有哪些特点及不同？其各自的临床意义又如何？我们对此进行了总结。
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一、传统HBV检测标志物
传统乙肝血清学标志物包括HBsAg和乙肝表面抗体（HBsAb）、乙肝e抗原（HBeAg）和乙肝e抗体（HBeAb）以及乙肝核心抗体（HBcAb），俗称“乙肝两对半”，是临床上诊断乙型肝炎最常用的检测方法，可初步判断乙型肝炎并可以大致判断乙肝病毒复制水平，对患者病情发展具有重要的提示作用。
▲ HBsAg：HBsAg＞0.2 ng/mL为阳性。HBsAg是机体感染HBV最先出现的血清学标志物，可由cccDNA转录的mRNA翻译产生，也可由整合入宿主基因组的HBV DNA序列转录翻译而来。HBsAg水平可反映疾病分期与疾病进展风险，HBsAg阳性即为HBV感染，持续6个月HBsAg阳性则认为向慢性肝炎转化；同时也被广泛用作判定慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒应答的重要指标，血清HBsAg的快速下降往往预示着良好的病毒学应答。国际上应用较为广泛的HBsAg定量检测试剂的HBsAg检测下限均为0.05 IU/mL，稀释后定量检测的上限可超过50000 IU/mL。
▲ HBsAb：HBsAb＞10 mIU/mL为阳性。该指标是中和乙肝病毒的免疫性抗体，对机体具有保护作用，是机体感染HBV后获得免疫力的重要标志，其阳性即具有保护力，见于乙型肝炎康复期和乙型肝炎疫苗接种者。
▲ HBeAg：HBeAg＞0.5 PEIU/mL为阳性。HBeAg是可溶性蛋白，其消长与病毒DNA多聚酶的消长同步，所以HBeAg阳性说明病毒水平高，有较强传染性。HBeAg阳性能间接反映HBV复制情况，为临床制定抗病毒方案提供有效信息。
▲ HBeAb：HBeAb＞0.3 PEIU/mL为阳性。HBeAb阳性提示HBV复制能力减弱，传染性低，可用于传染性评价，也用于HBV变异株感染判断。
▲ HBcAb：HBcAb＞0.9 PEIU/mL为阳性。HBcAb在血 清中产生的时间较早。HBcAb可分为免疫球蛋白（Ig）M型、IgA型和IgG型。这三型在HBV感染过程中依次出现并消失，最后IgG型HBcAb可以长期存在于血清中。高滴度的HBcAb（主要是IgM型），多表示近期感染；低滴度的HBcAb（主要是IgG型），多表示既往感染。HBcAb滴度高时，提示HBV处于复制状态，具有强传染性。
▲乙肝血清学指标检测及其诊断意义（图片来源：参考资料[4]）
“乙肝两对半”能预判HBV传染性及病程，但极易受到药物治疗、病毒变异等影响而发生误诊、漏诊现象。HBV DNA定量检测能直接测定乙肝患者HBV复制状态，直接观察病毒生存情况，是抗病毒治疗适应证选择及疗效判断的重要指标。HBV DNA＞2×105 IU/mL，提示病毒复制活跃、病毒载量高。荧光实时定量聚合酶链反应法（PCR）技术检测HBV DNA水平，可反映病毒载量的高低。随着检测试剂灵敏度的提高，该指标目前的定量下限可达10 IU/mL~20 IU/mL甚至更低。
小贴士
“大三阳”：HBsAg、HBeAg、HBcAb同时阳性。大三阳者，病毒复制活跃，中位HBV DNA水平为107~108 IU/mL，＞2×105 IU/mL者的比例约为90%。
“小三阳”：HBsAg、HBeAb、HBcAb同时阳性。小三阳者，病毒复制不活跃，HBV DNA中位水平＜103 IU/mL，＞2×105 IU/mL者的比例约为1%。
与“小三阳”患者相比，“大三阳”乙肝患者HBV DNA水平明显较高，表明HBeAg阳性患者HBV复制活跃度更高，传染性较强，而HBeAg转阴且产生HBeAb，则病毒复制水平较低，传染性减弱。不过HBeAg阳性无法表明HBV DNA复制终止，所以仅靠“乙肝两对半”无法准确判断病情，需进行HBV DNA定量检测。
二、HBV新型标志物
HBV通过肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（NTCP）作为受体进入肝细胞，在细胞核内以负链DNA为模板形成共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA难以彻底清除，是导致慢性感染的重要机制之一，也是实现乙肝完全治愈的关键，同时是完全治愈对比功能性治愈（即停止药物治疗后患者HBsAg持续丢失[低于0.05 IU/ml检测限]，且血清中HBV DNA检测不到，已成为国际认可的乙肝理想的治疗目标）最为重要的不同之处。
随着临床的不断深入研究，多种新型标志物（包括HBV核心相关抗原[HBcrAg]、HBV RNA、抗-HBc等）进入大众视线，以期作为反映肝组织内cccDNA水平的新型血清学检测替代物。
▲HBcrAg：是一种包含HBcAg、HBeAg、p22蛋白质的复合标志物，与肝细胞内cccDNA转录活性有关。
HBcrAg可用于预测慢性肝炎治疗疗效，尤其是评估HBeAg血清学转换。多元回归分析显示，HBeAg阳性患者，血清HBsAg、HBcrAg、HBV RNA均与cccDNA水平有关，但对于HBeAg阴性患者，只有HBcrAg与cccDNA水平相关。
HBcrAg可预测NAs治疗停药后发生病毒学反弹的风险。日本肝病学会指南将HBcrAg水平用于鉴别低复发风险的患者，HBcrAg的截断值＜3.0 lg U/mL。
▲HBV RNA定量：HBV RNA水平与肝内cccDNA有一定的相关性，能够反映cccDNA的存在水平和转录活性。同时有研究显示，HBeAg阴性、存在核心启动子突变、前C区基因突变与更低的HBV RNA有关，而ALT升高与高水平HBV RNA有关。此外，HBV RNA与HBV DNA有一定的平行关系，可以反映复制前体和抗原的表达。后续应用HBV RNA时，要将这些因素考虑在内。
▲ 抗-HBc定量：抗-HBc，作为传统的用于筛查HBV感染的标志物之一，已被广泛用于临床。然而，抗-HBc定量在抗病毒治疗过程中的临床意义在近些年才被广泛关注。抗-HBc定量在既往感染及现症HBV感染者的血清中均可检测到。抗-HBc是与肝脏炎症活动及治疗效果相关的重要免疫学指标，可用于评估肝脏炎症、预测抗病毒疗效以及停药后持续应答。
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