业界公认美国食品和药物管理局（FDA）有着全世界最严苛的审查标准，获得美国监管机构与市场的认可，相当于拿到全球各个国家和地区的“快速通行证”，对于未来进一步打开更多发达国家市场及新兴市场都会有所助益。
FDA监管范围广泛的食品和健康相关产品，确保这些产品在进入美国市场之前符合某些质量标准。FDA的审查程序因产品类型而异。药物通常要经过该机构的药物评估和研究中心的十二步审查程序，阶段包括动物试验、临床试验等。
药物审评具体步骤：
1. 临床前（动物）测试。
2. 研究性新药申请（IND）概述了新药的赞助商在临床试验中提出的人体试验建议。
3. 第一阶段研究（通常涉及20至80人）。
4. 第二阶段研究（通常涉及几十到300人）。
5. 3期研究（通常涉及数百人至约3000人）。
6. 新药申请（NDA）前阶段，在提交新药申请(NDA)之前。FDA和药物赞助商会面的时间。
7. 提交NDA，这是FDA考虑药物上市许可的正式步骤。
8. 收到NDA后，FDA有60天的时间决定是否将其提交，以便对其进行审查。
9. 如果FDA提交了NDA，则会指派一个FDA审查小组来评估申办方对药物安全性和有效性的研究。
10. FDA审查药物专业标签上的信息（关于如何使用药物的信息）。
11. 作为批准过程的一部分，FDA检查将生产药物的设施。
12. FDA审查员将批准申请或发出完整的回复函。
近年来，“出海”拓展更广阔的市场已经成为所有创新药企的共识。中国创新药企都在进行相关海外布局寻求增量，尤其将在美国上市和市场作为发展重要点，包括仿制药、创新药、改良剂型等。
礼来又被FDA敲了一记闷棍。
其备受瞩目的阿尔茨海默病新药Donanemab(以下简称D药)在美国加速上市的申请收到FDA完整回复函(CRL)，换句话说，被拒了。
以阿尔茨海默病领域的临床需求来看，D药一旦获批，成为年销售额突破10亿美元的“重磅炸弹”可以说水到渠成。
此前各路分析师、行业人士、媒体都对D药的获批都极为看好，一是因为FDA曾对阿尔茨海默病领域表现过无比宽容的态度，二是因为D药与已上市的Aduhlem(以下简称A药)在头对头比较中做出了极显著的差异，堪称完胜。此次被拒实在令人大跌眼镜。
由于事情发生在过年期间，没有引起广泛关注，但事情本身是值得聊一聊的。因为被拒的原因，虽然十分合理，但却透露着一丝荒诞，甚至“搞笑”。
FDA表示：递交上市申请所基于的临床试验中，接受至少12个月药物治疗的患者数量有限(至少为100名)。除此之外，FDA在完整回复函中未提及其他缺陷。
问题出在试验设计，拒批确实没毛病，但出问题的点却是“用满12个月药物的患者数量不够”。
负责人难辞其咎
我们先来看一下，D药递交申请基于的试验是怎么样的。
尽管2022年11月礼来披露了D药与A药头对头三期临床试验的结果，但上市申请早就递交，基于的是一项名为TRAILBLAZER-ALZ的二期临床试验。试验数据在2021年5月6日发表在了NEJM杂志上。
试验共评估了1955例患者，最后挑选了其中的272名入组，由于最开始还设有联合治疗组，所以有15名患者进入了联用组，余下257名患者，以1:1的比例分在D药治疗组和安慰剂组，终点为患者从基线至76周时的iDARs评分变化。
其中分到D药治疗组的足有131名患者，应该是足够的，那为什么会出现患者数量不足100的情况呢？
因为试验组里最终完成试验的只有71.8%（94名），有近30%的患者没有完成试验，导致最后差了6个人。
为何完成率只有71.8%？可能是由于中途干预的问题。
在试验方案中INTERVENTIONS(干预措施)部分里写到，如果通过Florbetapir PET评估的淀粉样蛋白斑块水平在11-25 centiloid之间，表明斑块已经被去除，则将剂量降低；如果小于11或连续两次处于11-25的区间，则将D药替换成安慰剂。评估时间分别在第24周和第52周时进行。
因此，在礼来的新闻稿中，对“患者不足”给出的回应是，由于斑块减少速度的情况，许多患者早在治疗6个月时就可以停止给药，导致只有不足100名患者接受D药治疗达到了12个月。
意思是，因为药效太好了，所以用药的人才不够？恐怕不是，否则等不到实验做完就该批了。
但不管怎么说，因试验设计问题导致上市被拒，给出试验方案的人肯定逃不了责任，同样，审核人以及给出重要支持决策的主要人员（例如相关的CRO公司、第三方咨询公司等）也有责任。
对比一下A药和Lecanemab（以下简称L药）递交申请时给的样本量。
A药是跳过二期直接做三期，获批基于的EMERGE研究样本量超过1500例，安慰剂组、低剂量治疗组和高剂量治疗组都超过了500名患者。
L药获批基于的二期临床数据也有超过800名患者入组，其中有610名在治疗组里。
对比下来，D药试验的样本量确实是有点少了，而且还是从1900多个患者里一步一步筛到只剩94个的，试验负责人难辞其咎。
当然，FDA或许也得负一部分责任。
FDA再变脸？
如果要最大化药品上市成功率，与监管机构的密切沟通必不可少。
可以肯定的是，在TRAILBLAZER-ALZ试验开始前，试验方案肯定是与FDA沟通过并且获得了认可的，如果在试验开始前的沟通中，FDA已经明确表示过治疗组患者最终样本量必须大于100，那礼来肯定是“全锅”。
如果没有在开始前约定好，而是在审批过程中才觉得94个患者数量太少，那FDA多少得负一些责任。
毕竟，在A药两项三期临床试验结果矛盾的情况下，都能召开专家咨询委员会慎重讨论，并且在专家反对的情况下仍然坚持获批，说明了FDA在阿尔茨海默病领域的开放态度。
那么，是否应当保持对同一类药品的评价统一性？是否可以在礼来设计干预方案时就表达出对于样本量的担忧？如果是在礼来方面已经递交申请后才觉得样本量太少，是否也可以召开一个专家咨询委员会讨论一下过少的样本量能否支持药品获批？
L药在出现了3例患者死亡的情况下，仍然能获批上市，那因为样本量少了6个而拒绝D药上市，多少有点“双标”。
这不是礼来第一次被“偷袭”了，2022年震动中国药圈的信迪利单抗出海受挫事件里，也是FDA先表示对单一中国数据的欢迎态度，后又“大变脸”否认单一中国数据对美国人群的适用性，让信达/礼来很是被动。
也许双方都应该对D药被拒负一定的责任。
当然，除此之外，我们还可以开一下脑洞，找到另一个未被提及，但有可能影响FDA想法的“隐藏责任方”。
打破常规的L药
L药的加速获批是阿尔茨海默病领域的里程碑事件，有一种观点认为L药名为“加速获批”，实为“常规批准”，因为在FDA加速批准前，其确证性三期临床试验结果已经出炉，并取得积极结果。
新药的审批是一个动态过程，监管机构对药品的态度完全可能依照现有疗法的改变而发生变化。
最典型的是突破性疗法的认定，FDA在过去两年取消了17个突破性疗法认定，有一部分原因是现有治疗局面发生巨大变化。
比较知名的案例是默沙东的抗丙肝“口服鸡尾酒疗法”艾尔巴韦格拉瑞韦片(商品名：择比达)，曾在2013年10月的时候被FDA授予突破性疗法认定，但2014年吉利德公司Harvoni和艾伯维公司的Viekira Pak上市后，FDA就以“丙肝领域治疗迅速发展”为由，撤销了其突破性疗法认定。
不过这并没有影响其获批上市，毕竟试验做得还是一板一眼的，数据很好。
而如果L药的确证性试验已经证实了Aβ假说的可行性，FDA就很有可能对后续的抗Aβ药物都提出类似的试验终点要求，至少，是更高的试验结果要求，以“纠正”自己之前过于宽松的监管态度。
国产创新药“出海”提速
近年来，我国创新药出海提速，有数十项中国原研的创新药在美国、欧洲提交上市申请，如今年4月6日，百济神州宣布，其PD-1单抗替雷丽珠单抗在欧洲递交上市申请已获欧洲药品管理局受理。行业分析认为，在疫情持续影响、行业变革与竞争加剧的外部环境下，医药行业调整已步入深水期，海外市场成了创新药企的必争之地。但本土创新药出海困难重重，成功者寥寥，截至目前仅有两款本土企业的创新药成功通过FDA批准，分别为2019年11月在美获批的百济神州抗癌新药泽布替尼、今年2月底在美获批的金斯瑞子公司传奇生物的细胞治疗产品西达基奥仑赛。
除了礼来，今年还有其他药企闯关“FDA”折戟的。
今年3月，信达生物信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗的生物制品许可申请未获FDA批准，建议补充额外的临床试验。信达生物表示，正与礼来评估信迪利单抗于美国的下一步行动。
今年5月，和黄医药宣布，美国FDA已就索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请发出完整回复函，认为需要纳入更多代表美国患者人群并符合当前美国医疗实践的国际多中心临床试验来支持其在美国获批。而在2020年5月，和黄医药在新药上市申请前会议上曾与FDA达成一致，索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤患者的两项取得积极结果的中国Ⅲ期研究，连同索凡替尼美国桥接研究的现有数据，可构成支持在美国提交新药上市申请的依据。但FDA在评估后最终认为，还需增加更多样化人群的国际多中心临床试验。
5月4日晚间，君实生物发布公告，公司近日收到美国食品药品监督管理局（FDA）的关于特瑞普利单抗的生物制品许可申请（BLA）完整回复信，对于特瑞普利单抗鼻咽癌适应症的BLA，要求进行一项质控流程变更。
与君实生物有相似遭遇的亿帆医药，在今年3月31日晚间发布公告称，因旅行限制，导致FDA无法在当前审查周期内对其控股子公司亿一生物进行现场检查，将延期其申请的贝格司亭α注射液在美国的上市申请批复，直到现场检查完成。亿帆医药创新药“出海”能否成功，还需继续等待FDA的审评。
“中国药企应该有高质量的、以临床价值为导向的创新，未来应该做的是first-in-class、best-in-class的创新药。不管未来如何，中国药企出海一定会越走越顺。”复星医药董事长兼首席执行官吴以芳在今年3月23日举行的业绩沟通会上曾提及，海外法规对创新药的门槛会持续提高，在创新药研发过程中，要贯彻以患者为中心的理念，在临床试验方案设计、临床研究上要更加科学。还应立足当地，与当地监管机构加强沟通，与时俱进。（文/沈炳辰 赵涵）