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抗体是抵御新冠病毒的重要防线。 除此之外，抗病毒治疗也很重要。
今年1月我国对新冠病毒感染正式实施“乙类乙管”后，全国迅速进入了新冠病毒感染高峰期，随后进入了新冠病毒低流行时期，但新冠病毒并未消失。 2023年4月22日中国疾控中心发布最新的全国新型冠状病毒感染疫情情况[1]，2022年12月1日至2023年4月13日，我国共监测到XBB.1.16变异株15例。 而 2022年12月1日至2023年4月20日，我国共监测到42例XBB.1.16变异株。 这意味着，4月13日-20日仅7天，我国新增了27例XBB.1.16变异株。 我国本土病例中XBB.1.16仍维持极低水平，未形成传播优势，但新冠病毒在持续不断变异，我们仍需要提高警惕。
所谓知己知彼，百战不殆。 要想战胜新冠病毒，必须了解机体自身如何抵御新冠病毒。 新冠病毒抗体，是抵御新冠病毒感染的重要免疫成分，在二次感染预防、重症患者治疗等方面都具有重要作用。 本文对新冠病毒抗体作出了详细阐述。
抗体的作用及来源
清除病原体是免疫系统重要的功能。 抗体是机体免疫系统对侵入的病原体产生的免疫应答的主要效应因子之一，其作用是通过阻断感染、清除病原体来改变受感染宿主的感染进程。 人体可通过主动免疫或被动免疫获得特异性抗体，从而支持病毒清除或保护暴露于病毒的未感染宿主[2]。
抗体在适应性免疫反应中起着关键作用，是传染性疾病保护中最重要的相关因素之一[3]。 目前新冠病毒抗体主要来源于四个方面：
1
疫苗接种
其作用原理是通过模拟某种病原体入侵机体，引发特异性的免疫应答，产生应答效应物-特异性抗体，同时形成记忆性免疫细胞。 当这种病原体入侵时，已产生的特异性抗体能立即与其结合，同时记忆性免疫细胞迅速激活，启动免疫应答，在引起严重疾病前清除病原体[4]。 我国现有上市新冠疫苗15种，包括灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、减毒流感病毒载体疫苗和核酸疫苗5种类型。
中国国务院联防联控机制4月10日面向社会公布《应对近期新冠病毒感染疫情疫苗接种工作方案》。 方案指出，现阶段疫苗接种的重点是针对不同目标人群补齐免疫水平差距，进一步降低重症和死亡风险。
接种新冠病毒疫苗是预防新冠病毒感染及降低重症死亡风险的有效手段。 但需要强调的是，新冠病毒不断突变以及抗体滴度随时间推移降低等因素影响着疫苗带来的保护力，疫苗接种并不能有效长期阻止新冠病毒感染[5]。
2
新冠病毒感染
新冠病毒的结构蛋白，如S（Spike）蛋白或N（Nucleocapsid）蛋白，能刺激感染者的免疫系统，启动免疫应答，产生病毒特异性IgM、IgG、IgA抗体。
其中IgG抗体是机体中含量最丰富的抗体，产生时间较晚，对新冠病毒感染者后期以及恢复后建立长期免疫保护具有重要作用[6,7]。研究显示IgG水平在症状出现后约25天达到峰值，可在至少120天内可检测到[8]。但随着时间的推移，体内的新冠病毒抗体的浓度和效价会逐步降低，构成机体防御新冠病毒感染的免疫屏障也在减弱[9]。
3
康复期患者血浆
感染新冠病毒的患者，机体存在针对新冠病毒的特异性抗体。因此，恢复期患者体内血液中的新冠病毒特异性抗体成为了治疗新冠病毒新发感染患者的抗体来源。
临床可以通过抽取康复期患者的血液，对其血清进行相应的处理后，再以输血的方式把康复者血液中的新冠病毒抗体输入到临床患者体内，发挥免疫保护作用[10]。输注康复期患者血浆作为一种被动免疫治疗策略，可有效降低重症患者体内的病毒载量，减轻病情恶化和死亡风险[11-13]。但血浆输注可能会发生过敏、输血相关心脏超负荷以及输血相关急性肺损伤等不良反应，存在一定风险[12]。
考虑到血制品输注的潜在风险和实施难度，《世界卫生组织（WHO）关于新冠感染治疗药物指南》[14]强烈建议对非重型患者不使用恢复期血浆；除临床研究以外，不对重型及危重型患者使用恢复期血浆。
4
治疗性中和抗体
治疗性中和抗体已被证明是对抗新冠病毒的有效策略之一。
新冠病毒S蛋白是病毒最重要的结构蛋白，也是中和抗体药物设计的关键靶点[15]。由于S蛋白主要通过受体结合区域（RBD）与血管紧张素转化酶2（ACE2）相互作用完成入侵过程，因此大多数中和抗体药物是靶向RBD的受体结合表位，通过竞争结合来实现阻断RBD和ACE2相互作用，发挥中和效应，阻止新冠病毒入侵宿主细胞[16-17]。
但由于奥密克戎突变位点主要在S蛋白，而其中一半左右的突变位点又在S蛋白的RBD区域，这导致了奥密克戎突变株能够逃逸大多数抗新冠中和抗体[19]。此前美国食药监局（FDA）就撤销了部分中和抗体的紧急使用授权。
多次感染和抗体之间的关系
既然抗体能够对我们发挥有效保护作用，为何还会出现二次感染呢？二次感染，WHO定义为在初次感染后至少3个月后核酸检测阳性，如果在间隔不到3个月，但发现了感染不同分支的证据，也可判定为二次感染[20]。
导致新冠病毒二次感染的原因主要来自两方面。一方面与人体抗体水平相关，当距离首次感染的时间越来越长，人体内的抗体滴度会逐渐降低[21]，直至不足以抵御病毒侵入，当人体再次接触到病毒，此时就可能发生二次感染。来自塞尔维亚的观察性研究[22]显示，患者距离初次感染6个月、12个月、18个月时的再感染风险分别为0.76%、4.96%和18.86%。也就是说距离上次感染新冠时间越久，发生再感染风险越大。
需要强调的是，与一般人群相比，免疫低下人群接种疫苗后出现的抗体应答可能更低，难以抵抗新冠病毒的侵袭，有较高的突破性感染（指机体在建立自身免疫保护屏障后依旧被病毒感染）风险[23]。因此针对这类人群，需要在疫苗基础上进行更多的防治措施。
另一方面则与病毒变异有关，病毒变异位点主要在S蛋白，病毒变异的其中一个方向是免疫逃逸能力更强，能逃脱疫苗或因之前感染新冠病毒而建立的体液免疫屏障。英国数据[24]表明，在2021年12月-2022年4月奥密克戎流行期间（BA.1和BA.2变异株），二次感染发生率为18%，高于野生毒株、阿尔法毒株以及德尔塔毒株流行期间。
新冠病毒变异，其中一个进化方向是增强免疫逃逸能力。奥密克戎变异毒株已经具有可以逃逸中和抗体的特点[25]，这对抗体介导的防御新冠病毒感染构成了极大的挑战。此时，我们需要借助另一种保护机制，在新冠病毒感染后能快速有效的清除新冠病毒，减少病毒对人体的危害。
抑制新冠病毒复制，
保护新冠病毒感染患者
虽然新冠病毒在不断变异，但其在人体内复制的机制却没有变化。抗病毒药物能够不受病毒逃逸抗体中和作用的突变影响，高效抑制病毒复制，从而切断病毒的传播。目前我国已有6款小分子抗病毒药物获批，主要集中在3-胰凝乳蛋白酶样（3CL）蛋白酶和RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）这两大靶点。
其中针对3CL蛋白酶所开发的抗病毒药物主要是通过抑制3CL蛋白酶的活性，阻止多聚蛋白形成非结构蛋白，导致病毒RNA无法复制，从而抑制病毒的自我复制[26]。
除此之外，3CL蛋白酶切割位点在冠状病毒中属于高度“保守”，即使新冠病毒继续发生变异，靶向3CL蛋白酶的抗新冠病毒药物依然可以较好地发挥药效。同时，由于人体内没有3CL蛋白酶同源蛋白，所以服用3CL蛋白酶抑制剂时，发生毒副作用的风险较小，安全性较高。
由中国科学院上海药物所、中国科学院武汉病毒所和先声药业联合开发的先诺特韦片/利托那韦片，是我国首款自主研发、具备自主知识产权的3CL蛋白酶靶点抗新冠病毒口服小分子创新药。其注册研究纳入了1208例有症状的轻中度新冠病毒感染成年患者，验证先诺特韦片/利托那韦片在新冠病毒感染成年患者中的临床应用疗效与安全性。
研究结果显示，相比于安慰剂，先诺特韦片/利托那韦片显著缩短11种新冠病毒感染目标症状首次达到持续恢复的时间约1.5天，其中重症高风险亚组人群显著缩短约2.4天。除此之外，在用药后第5天，患者新冠病毒载量较安慰剂下降最高超96%。相较安慰剂组，先诺特韦片/利托那韦片缩短核酸转阴时间约2.2天。
图1 11种目标新冠病毒感染症状中位恢复时间/小时
先诺特韦片/利托那韦片显著缩短11种目标新冠感染患者症状首次达到持续恢复时间35.05小时
图2 高风险人群11种目标新冠病毒感染症状中位恢复时间/小时
先诺特韦片/利托那韦片显著缩短11种目标重症高风险新冠感染患者症状首次达到持续恢复时间56.92小时
图3 治疗第五天的新冠病毒载量变化/log10 拷贝/ml
先诺特韦片/利托那韦片组用药后第5天的病毒载量对比安慰剂显著下降，差异为-1.43log10拷贝/mL
图4 核酸转阴中位时间
先诺特韦片/利托那韦片组用药后核酸转阴时间较安慰剂组缩短52.42小时
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该研究还显示，先诺特韦片/利托那韦片在中国轻中度新冠病毒感染成人患者中安全性、耐受性良好，研究中所发生的不良事件均为轻/中度，无4级和5级的不良事件发生，无死亡病例，生命体征及心电图未见有临床意义的明显异常变化。
总结
我们尚不能确定新冠疫情会持续多久，也无法完全避免新冠病毒感染，但无论是接种新冠病毒疫苗还是小分子抗病毒药物治疗，都是应对新冠大流行不可或缺的手段。 无论面对突如其来的XBB.1.16，还是未来致病性及传染性更强的新冠病毒突变株，先诺特韦片/利托那韦片等小分子抗病毒药物的出现，都能够为轻中度新冠病毒感染成人患者、重症高风险感染成人患者带来诸多临床获益，同时也为我们未来与新冠的长期斗争提供了强有力武器。
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