痛风是一种单钠尿酸盐（MSU）沉积在关节所致的晶体相关性关节病，由血清尿酸盐（SU）升高引起。除关节损害外，痛风还可引起肾脏病变及其他代谢综合征表现，如高脂血症、高血压、糖尿病、冠心病等，导致不可逆的损伤。作为亚太地区乃至全世界最常见的炎症性关节炎，近年来患病率逐步上升。
痛风的治疗包括两个主要方面：治疗急性痛风发作以迅速缓解症状，以及长期降尿酸治疗（ULT）以充分降低SU指标，从而预防痛风反复发作。对于痛风的长期管理，目前国际上主流风湿病学会指南与共识提倡以SU达标——即目标为< 5 mg/dl（0.30 mmol/l）或< 6 mg/dl（<0.36 mmol/l）——作为痛风的治疗目标和监测结果（图1），但仍有一些组织如美国内科医师学会（ACP）在2016年的指南中认为上述疾病管理目标证据不足，对该SU达标值提出质疑。对于痛风患者而言，哪种SU目标可导致最佳临床结局，仍有待确定。本文将向各位医生读者阐述痛风长期治疗中SU达标治疗的基本原理，以及目前关于SU达标值的证据和争议。
图1 痛风的达标治疗策略（图片来源：参考文献[1]）
SU达标治疗策略包括设定目标SU浓度，每月监测SU并调整ULT 方案,直到达到目标SU浓度。一旦SU达标，应每6个月监控一次，以保持痛风患者的SU达标，并应考虑是否需要修改目标SU浓度
尿酸盐和MSU晶体在痛风中的作用
最初将痛风发作的临床特征描述为关节发红、发热、极度疼痛，是免疫系统对关节或关节周围结构中存在MSU晶体的反应。MSU晶体激活单核细胞和巨噬细胞，产生NLRP3炎症体介导的IL- 1β释放和关节中性粒细胞流入和激活，导致痛风发作时相关临床特征出现。痛风石作为痛风的另一个主要临床表现，是MSU晶体的皮下聚集和随后的慢性高尿酸血症多年后发生的肉芽肿性炎症反应。痛风石会导致骨质侵蚀，而痛风石和痛风都会导致残疾和生活质量显著下降。几项研究表明，SU浓度和痛风发作频率之间存在正相关，但并不存在完整的因果关系。此外，尽管高SU对痛风石的形成很重要，但其他因素——如痛风持续时间、肾功能和痛风发作频率——也很重要。
换言之，高SU浓度与痛风石形成、痛风发作等临床表现的因果关联性尚未得到高质量的研究证实。
目前推荐的SU达标值
目前主要风湿病学会推荐两个SU达标值，即< 5 mg/dl（0.30 mmol/l）或< 6 mg/dl（<0.36 mmol/l），详见表1。
图片来源：风湿免疫界
上述SU达标值设定的基本原理是当目标SU低于尿酸盐的饱和点，将导致MSU晶体溶解，且晶体溶解的速度取决于SU浓度。基于目前主要风湿病学会指南中存在两种推荐的SU达标值，因而可以认为这些值有些武断，我们应该考虑设定特定SU目标以及SU浓度相关的证据。
1.目前SU达标值相关的证据
来自随机对照试验（RCT）的大量证据表明，推荐的SU达标值可以通过目前可用的ULT实现，如别嘌醇、非布司他和丙磺舒等。然而，必须要指出，“达到目标SU”这一推荐，只有当它能降低痛风发作频率或缓解痛风石这些临床结局时才有意义，这对痛风患者的长期生存质量很重要。
尽管有队列研究和RCT数据，也有治疗至目标SU方法的科学定量，但要证明达到特定目标SU（< 6 mg/dl）与痛风发作的减少和痛风石的消退有因果关联，并因此可作为替代临床结局，仍然具有挑战性。许多的ULT相关RCT因缺乏安慰剂对照和相对较短的试验持续时间(≤12个月)而受到限制。虽然这一短暂的试验持续时间足以显示SU浓度有降低，但这种降低的区间，对痛风发作和痛风石消退的影响有多少，仍需要更长的随访时间。
2.SU< 6 mg/dl（<0.36 mmol/l）与痛风发作之间的关系
2位来自新西兰的医学研究者，近期使用两个为期2年的RCT数据分析提示：SU达标治疗与缓解痛风发作之间的存在因果关系。该分析刊登在《柳叶刀-风湿病学》（The Lancet Rheumatology）上。
图片来源：The Lancet Rheumatology
研究者分析了在英国诺丁汉和新西兰进行的两项针对痛风患者的ULT随机试验的患者水平数据。纳入了在新西兰研究中随机分配到立即剂量递增的参与者和诺丁汉研究中的所有参与者。根据基线后6、9和12个月的数据，平均达到低于6 mg/dL（0.36 mmol/L）的SU浓度的个体被定义为“SU反应者”。主要结局是比较SU反应者和无反应者至少有一次痛风发作的参与者比例，次要结局是基线后12至24个月每个参与者每月的平均发作次数。在调整后的逻辑回归模型中，基线时的SU、既往发作史（进入研究的前一年）、基线时痛风石的存在，以及对于诺丁汉数据集的原始随机化组，都作为协变量包括在内。
研究结果显示：从两项试验的合并个体数据中，研究者确定了343名SU反应者和245名SU无反应者。在12至24个月期间，SU反应者痛风发作明显少于无反应者[343人中的91（27%）vs. 245人中的156（64%）]；调整后[OR= 0.29，95%CI=0.17~0.51，P<0.0001)。在12至24个月期间，每个参与者每月的痛风平均发作次数在SU反应者中显著低于SU无反应者（调整后的平均差异–0.41，95%CI=–1.77~–1.04，P<0.0001)。这种关联独立于最初的随机治疗分配。
基于上述结果数据，研究者认为，达到低于6 mg/dL的平均SU浓度与痛风患者没有痛风发作和在随后的12个月内痛风发作次数减少有关。这些结果支持在痛风管理中采用SU达标方法。然而，作者没有具体报告第1年达到和维持目标SU水平是否与第2年的痛风发作减少相关。
3. SU< 6 mg/dl（<0.36 mmol/l）与痛风石消退之间的关系
既往研究证明，痛风石的消退与SU降低的强度有关。在一项针对痛风石患者的小型观察性研究中，随访6年发现ULT期间的平均SU浓度与通过物理测量评估的痛风石消退速度之间存在线性关系 (r=−0.62, r2=0.48)：SU浓度降得越低，痛风石就缩小得越多越快。
RCT证据表明，随着SU水平的下降，痛风石的大小和数量均减少。来自聚乙二醇重组尿酸酶（Pegloticase）的III期RCT的汇总分析显示，通过对给药应答患者状态检查了痛风石的消退，6个月后，20/37 (54%）的应答者实现了痛风石完全缓解（定义为≥1个痛风石完全消退，没有新的痛风石或任何其他痛风石增大），而9/45 (20%）的无应答者实现了痛风石完全缓解。我们分析了前述发表于《柳叶刀》子刊的两个为期2年的ULT随机对照试验数据，其中主要的降尿酸治疗是别嘌醇，结果显示基线时有痛风石的患者中，38/55 (69.1%）的“SU反应者”的警戒痛风石消退了，而8/22 (36.4%）的“SU无应答者”（OR=3.9，95%CI=1.4~11.1），痛风石消退了。
严重痛风患者的SU达标值应该更低吗？
欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和ACR的痛风管理指南均认可SU达标值为< 6 mg/dl（<0.36 mmol/l），但EULAR和英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）均提倡对于患有严重痛风或慢性痛风关节炎的患者人群设置更低的目标值。2020年ACR痛风指南没有提出除6 mg/dl以外的SU达标值的具体建议，理由是缺乏试验证据支持，但有提到“较低的血清尿酸盐阈值可能更适合痛风患者”。
在上述提到的为其2年的RCT试验中，数据显示：大多数参与者可以达到< 5 mg/dl（<0.30 mmol/l）的目标（83%在第2年，主要采用平均剂量为497mg/天的别嘌醇单一疗法），但较少的参与者可以达到< 3.4 mg/dl（<0.20 mmol/l）的目标（62%在第2年）。此外，与标准达标组相比，强化达标组需要更高的别嘌醇剂量，有更多的药物转换和使用更多的联合治疗。这些发现表明，对于大多数接受口服降尿酸治疗的侵蚀性痛风患者来说，< 3.4 mg/dl（<0.20 mmol/l）的较低SU目标值是可以达到的，但与< 5 mg/dl（<0.30 mmol/l）的目标值具有同等的临床获益。
最佳SU达标值是什么？
在SU达标治疗策略的争议中有两个关键问题：1）哪种血清尿酸盐目标导致最好的临床结果；2）我们应该使用SU达标治疗吗？
比较骨侵蚀性痛风患者不同SU目标的随机双盲临床试验为未来比较痛风患者不同SU目标的试验提供了模板。研究中的一个关键纳入标准是SU高于目前推荐的最高SU达标值——在本例中为5 mg/dl（0.30 mmol/l）。现在需要进行类似研究设计来确定SU目标值，例如< 5 mg/dl（<0.30 mmol/l）vs. < 6 mg/dl（<0.36 mmol/l）、< 6 mg/dl vs. < 7 mg/dl。在这方面，CARES试验提示，参与者的SU浓度与痛风发作之间关系的探索性分析报告，基线后平均SU< 5.0 mg/dl（<0.30 mmol/l）的患者比基线后平均SU为5.0~6.0 mg/dl（0.30~0.36 mmol/l）的患者的痛风发作率更低。
如果没有确定特定的SU达标值可导致较好的临床结果，那么需要考虑第二个问题：我们是否应该SU达标治疗？设计一个临床试验来回答这个问题将是一个挑战。目前已经尝试相关临床试验，但是集中在比较SU达标治疗和针对痛风发作时的症状治疗。在没有达到目标SU水平的情况下，降尿酸治疗本身是否可获益，是另一个问题。要回答这个问题，需要进行长期试验（如> 2年），采用类似的别嘌醇固定剂量降尿酸治疗与SU达标治疗对比。然而，这类试验引起了伦理问题，可能会使一些参与者保持高尿酸水平，我们知道这可能会导致长期MSU结晶沉积和不良预后。
我们应该关注SU达标值以外的临床结局吗？
与其他风湿性疾病不同，多年来，美国食品药物监督管理局（FDA）已接受单一血液测试，即SU，作为降低尿酸盐疗法临床试验的主要结果指标。SU达标作为临床试验主要结果的好处是，它允许在较短时间内（6~12个月）进行较小样本量的临床试验。然而，对SU作为治疗达标目标的关注导致对痛风治疗其它临床结果的关注较少。
事实上，第一个以临床结果为主要终点的降尿酸治疗试验仅在2022年发表。我们强烈赞同所有长期降尿酸治疗试验都有预先指定的终点，其中包括长期痛风研究OMERACT试验的核心结果：痛风发作、痛风石消失、健康相关生活质量、活动受限、疼痛和患者疾病活动总体评估，以及SU值。最终，与其他风湿性疾病一样，针对低疾病活动度和缓解的复合痛风疾病活动度指标（包括SU达标值和临床结果）可能更适合痛风的临床管理。
结 论
在痛风降尿酸治疗的临床试验中，SU水平是一个重要的结果指标。新的证据支持目前推荐的达到目标SU值< 6 mg/dl（<0.36 mmol/l）与临床结果的改善有关，如减少痛风发作和痛风石消退。然而，哪个SU目标导致最好的临床结果仍然没有答案。
作者：小飞侠
参考资料
[1] Roman YM. Moving the Needle in Gout Management: The Role of Culture, Diet, Genetics, and Personalized Patient Care Practices. Nutrients. 2022 Aug 31;14(17):3590.
[2] Sivera F, Andres M, Dalbeth N. A glance into the future of gout. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2022 Jul 28;14:1759720X221114098.
[3] Stamp LK, Dalbeth N. Critical appraisal of serum urate targets in the management of gout. Nat Rev Rheumatol. 2022 Oct;18(10):603-609. doi: 10.1038/s41584-022-00816-1. Epub 2022 Aug 16.
[4] Stamp LK, et al. Association between serum urate and flares in people with gout and evidence for surrogate status: a secondary analysis of two randomised controlled trials. Lancet Rheumatol. 2022 Jan; 4: e53–60.
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