病毒与人类的战争同时处于微观和宏观两个完全不同的层面。
微观面是免疫细胞与病毒之间的攻防战——病毒 VS "免疫人"。免疫人的日常工作是产生什么细胞因子,分化出哪种类型的免疫细胞,分泌什么抗体,区分哪些微生物是可以团结的朋友,哪些是需要消灭的敌人等等。

在前面3期,食与心主要介绍了微观面的攻防战,本期让我们回到宏观世界。

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人类VS病毒的宏观面是人体对于感染的感知和作出的应对行为——病毒感染 VS “生物人”。生物人的日常行为则是吃饭喝水睡觉,工作学习,考虑戴不戴口罩等等。

人体免疫系统能自行处理病毒感染的问题,无需向大脑报备和等待脑细胞发号施令。在多数情况下免疫系统总能成功解决病毒问题,所以人类才得以在地球上繁衍至今。

虽然人们常说大脑才是人体的中枢(中枢神经系统),实际上大脑决定的是人对生活环境的认识和反应,大脑需要应对的是人类的日常生活问题。

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就人类而言,免疫系统不需要与大脑直接沟通就能执行各自的任务,而且也非常高效。但这也引发或者说遗留了一个问题:免疫人与生物人之间的信息误解(misunderstanding), 人体无法意识到免疫细胞的努力,因此很多人不明白身体症状的因果关系,甚至会采取阻止或伤害免疫反应的行为,自毁防御系统,跟自己的免疫系统对着干,也就是拖免疫的后腿。

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在感染甲流病毒或新冠病毒等经呼吸道感染病毒时,大多数人并不清楚发烧、咳嗽、疲劳等症状的原因,往往会把这些反应当做是病毒感染复制的信号,觉得抑制这些症状就是在抑制病毒,就能很快痊愈。

实际上,一味地退烧反而适得其反,会阻碍抗病毒免疫,更加促进病毒复制和感染。

——发烧是身体抗病毒反应的一部分,具有生存优势。

发烧是呼吸道病毒感染的最常见症状之一。

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大多数人甚至包括很多医生都把发烧当成病毒复制和感染严重程度的标志,觉得烧的越厉害说明病毒复制的越多,退烧就能阻止病毒复制,就能改善感染。不少人甚至有发烧恐惧,一感到发烧就惊恐万分,赶紧吃退烧药降温。

这种把发烧作为病毒感染复制标志的错误认识可能真的会酿成悲剧。

2022年后半甚至多次出现过这样的病例:有人新冠病毒感染后一发现体温升高就吃退烧药,但多次退烧后感染并没有消除,病情甚至更加严重,就医时已发展到严重肺纤维化。

事实上,发烧(体温的升高调节)是一种进化防御,是对抗感染的进化性全身反应(急性期反应)的一部分。

作为急性期反应的一部分,发烧几乎总是伴随着不舒服的疾病症状和行为,较多地有嗜睡、抑郁和疼痛等表现。大多数人不知道,在这些表面症状下,身体中正在动员白细胞,产生多种保护性蛋白质(急性期蛋白质),降低血液中铁、锌和锰的含量,减少红细胞生成,降低食欲(没胃口),分解肌肉中的蛋白质和脂肪等等。

急性期反应是被感染者个体自身的促炎细胞因子和其他作用于特定细胞受体的介质诱导和调节的,是对感染的适应性非特异性反应。这些反应是由人体自发而非病原体引发,在进化上得以保持下来(包括所有脊椎动物和许多无脊椎动物)。

与中暑的升温不同,发烧是体温受调控的升高,此时为下丘脑体温设定点上调;而中暑时的体温升高,但温度设定点并没有变化,因此中暑的高温是不受控的有害发烧。

病原体感染诱发的发烧是在6亿多年的进化过程中由自然选择形成的,在变温动物和恒温动物中普遍存在的一种正常生理反应,具有生存优势,可提升人类和动物在感染中抵抗力和生存率。

哺乳类和鸟类可以通过体内产热升高体温。以蝙蝠为例,虽然蝙蝠携带有大量冠状病毒,但飞行时的高体温状态可抑制病毒的感染和复制。

变温动物(如爬行类、两栖类、鱼类和昆虫等)虽然无法从内部提升体温,但会通过行为提高体温,比如在感染时主动寻找温暖的地方通过环境温度升高体温以对抗病毒。

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这也是为什么时常可以可以看到很多乌龟王八会在风和日丽的阳光下暴晒自己来提升体温。

——发烧的温度能杀死病毒吗

加热是最古老的微生物控制方式之一,人类吃熟食不仅是因为热变性后的食物更易于消化吸收,同时也是因为加热能杀死食材中各种可能致病的微生物。因此人类在进化树中成为一个独立显赫的物种,几乎除了桌子板凳和飞机以外,走了飞的都要吃一口。

但人体发烧时的体温大多被设定在38-41℃,而病毒的活性往往在60℃以上时才失活,这升高的一点点体温升高真的能杀病毒吗?

其实人体升高体温对抗感染并不是像煮螃蟹蒸馒头那样直接通过加热杀灭微生物,而是通过发热来降低病毒复制和提升免疫来促进病毒清除活动。

上个世纪为止人的体温恒定约为37℃,这个状态下各种常态的酶和大部分细胞活动处于最适状态,而免疫细胞的活性则高于这个设置,一般在38-41℃范围内随着体温增加而增加。不过近20多年以来,人体的温度下降几乎超过一度,免疫系统的最适状态是否已经被打破还需要一段时间的研究确认,目前人类的疾病越来越多,感染越来越容易发生也是一个事实。以食与心的视点来看,这个状况的发生与人类的抗生素使用量升级有并行发生的关系。去除更多的微生物可以使得人体的温度降低。

发烧能降低病毒复制速度。随着体温上升,病毒感染能力有所降低,大部分细胞中的核酸复制和蛋白质合成活动减慢,病毒在感染细胞中的复制速度也会降低。

以脊髓灰质炎病毒为例,40-41℃发热能将病毒在哺乳动物细胞中的复制率降低200倍以上。

发烧能提升免疫力。感染发烧时,人的体温可升高1-4℃(一般是2-3℃),而38-41℃的温度能增强先天免疫细胞(如中性粒细胞和巨噬细胞)活性,增强特异性免疫细胞(如T淋巴细胞和B淋巴细胞)活性。

局部高温增强抗病毒效果。病原体感染时,感染部位的温度往往远高于体温,外伤感染时,不少人体验过感染部位滚烫的感觉。感染部位的这种局部高温不仅能抑制病毒复制,更能增强抗病毒免疫。

虽然目前没法测定感染部位病原体的实际暴露温度,但已有研究显示:中性粒细胞被激活后进行呼吸爆发可释放大量能量,单核细胞被激活后也会迅速产生热量,而作为人体发电厂的线粒体温度可高达50℃。

高温抑制(潜在)病原体感染。除了抑制病毒,感染后的高温也能抑制感染后可能出现的其他病原体比如肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌和肺炎克雷伯氏菌等致病菌的并发性感染。

——发烧对于人体免疫:增强

对于人类这样的哺乳动物来说,自主升高体温(常说的发烧)是免疫系统提升抗病毒能力的重要策略之一。当细胞中的模式识别受体接受到感染信号时,会通过信息传递来激活下丘脑视前核温度调节神经元,从而诱导体温升高。

发烧能增强抗病毒的先天性免疫。体温升高能增强1型干扰素反应,增强中性粒细胞的增殖、移动和杀菌能力,增加单核/巨噬细胞的移动和吞噬能力,增强树突状细胞的吞噬和抗原呈递能力,提升NK细胞活性。

发烧能增强特异性抗病毒免疫。体温升高能促进T淋巴细胞迁移到感染部位;促进辅助性T细胞增殖和分化,增强效应性T细胞的增殖和功能;促进B细胞增殖分化产生抗体。

发烧能激活热休克反应,通过热休克蛋白HSF-1等活性物质,促进细胞因子、趋化因子等的表达,增强抗病毒信号传递,促进免疫细胞移动,并保护免疫细胞在高温等应激状态下的存活。

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——发烧对于病毒:抑制

新冠病毒、流感病毒和鼻病毒等包膜病毒在低温干燥的条件下最为活跃,此时的病毒感染发生率也往往最高,这样的时节(比如冬春)也往往是感染高发期。

低温干燥时不仅病毒正处于最活跃的状态,而鼻腔温度较低(鼻腔具有温度调节能力,需要与吸入空气进行热量交换,因而温度往往比体温低(冬季)或者高(夏季)),鼻黏膜上皮细胞的免疫状态因温度降低而下降,水分黏液均减少,病毒不仅易于感染也易于复制。而升高体温则能降低病毒复制速度,增强免疫细胞的活性,从而加速病毒清除。(深入了解可参考为什么冬天更易感冒?什么促进了病毒扩散?什么降低了人体免疫?)

新冠病毒的分子生物学研究显示了体温升高对于病毒的削弱作用

  • 与生理体温相比,轻度发烧时(38-39℃)抗体对新冠病毒的结合力显著增强,即抗体中和病毒的效果更好。
  • 除此之外,发烧也会抑制病毒刺突蛋白的构像转变,从而阻止病毒与ACE2结合。

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除了新冠病毒,研究者还发现较高的温度可增强对单纯疱疹病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇B病毒、狂犬病病毒、流感病毒和肠胃炎病毒等病毒的抑制。

——发烧的好处与代价

越来越多的证据(包括体内实验和体外实验,动物实验和临床试验,以及大规模调查等)显示:发烧期间核心体温升高 1-4°C 与许多感染的存活率提高和消退有关。例如,使用退热药退烧与感染流感病毒的人群死亡率增加 5% 相关,并对重症监护病房的患者预后产生负面影响。

新冠病毒感染的临床报告也显示:入院时体温较低的感染者往往结局较差;发热但快速退热患者存活率最高;逐渐发热和发热但缓慢退热的患者死亡率最高。

大量的临床试验和流行病学调查显示:发烧往往与比较高的生存率有关,而退烧并不能改善感染结果。

这并不是说发烧是普遍有益的,不要退烧。体温升高1℃,身体耗氧量会增加10%,身体消耗的能量会增加10%;另外,大脑是人体最耗能的器官,正常状态下能消耗人体25%的葡萄糖和20%的氧,且大脑温度一般高于体温,大脑不同区域也有一定温度差,长期高烧可能损伤某些脑区。因此在极端炎症的情况下,降低体温也是一种保护机制,这种情况往往需要在医疗监控下进行。

因此在感染高烧严重的情况下,医生会根据患者的呼吸能力和营养情况做出权衡,判断是否需要退烧。

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国内外目前的共识是:感染后低于38.5℃的发烧无须担心,可以当做免疫增强信号,多喝水多休息就是最好的应对。当然,如果高烧不退就需要医药的帮助了。

婴幼儿大脑和体温调控尚未发育完全,对于温度比成人更加敏感。约翰霍普金斯医院对于婴幼儿发烧的建议是:

  • 3月龄以内的孩子,发烧超过38℃应立即就医。
  • 不满2岁的孩子,持续发烧38℃超过1天,应立即就医。
  • 2岁以上,持续发烧38℃超过3天,应立即就医。
  • 孩子年龄不限,反复发烧超过40℃,应立即就医。

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——人类利用环境加热自身也能抗病毒

在几千年的人类历史中,人们尝试了多种方法来使用热量增强免疫力、预防和治疗呼吸道感染。

在寒冷干燥的时候,人们会通过温泉、桑拿、汗蒸、沐浴、热泥等方式增加体温,促进健康。这些方式中,桑拿与抗感染的研究较多。

流行病学调查显示:经常洗/蒸桑拿与肺炎和病毒感染风向降低有关。

随机对照试验也显示:定期洗/蒸桑拿可将呼吸道病毒感染发生率降低一半。

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进一步研究表明:热空气可以在 43°C 以上的温度下用加湿空气治疗呼吸道感染 20 至 30 分钟,被发现可以减少病毒脱落,立即缓解症状并改善普通感冒的病程。

不少人有过这样的经历,冬天干冷时容易鼻腔干燥出血,感冒鼻塞时特别难受,用热蒸汽熏鼻子能舒服很多。原因就在于通过外在加温加湿恢复了鼻黏膜的正常生理状态和免疫状态,支持了纤毛清除运动,促进了病原体清除,从而增强了抗感染效果。

加温加湿状态下(比如桑拿时)除了能增强上呼吸道抗病毒能力,也能通过减少肺充血和增加肺的潮气量、肺活量、通气量和用力呼气量来改善呼吸功能。

此外,桑拿温泉等加温加湿的活动也有助于放松身心,减轻焦虑,从而支持免疫功能。

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——发烧时该怎么吃饭

在图文了解人体与甲流和新冠病毒的战争3: 感冒了补一补好还是饿一饿好,食与心分享了感冒后的饮食建议:病毒感染后不要大吃大喝,尤其不要大量吃高油高糖食物和加工食品,否则会引起餐后内毒素血症,增加免疫负担;感染后食用富含益生菌、膳食纤维和充足蛋白质的饮食引起的餐后炎症更少,更利于康复。

实际上,2000多年前的罗马贵族塞尔苏斯(Aulus Cornelius Celsus)就在《医学论》中非常精准的描述了人们的饮食行为与感染后果:感冒时,有人会胃口大开大吃大喝,也有人食欲不佳停止进食,那些不吃的的人往往更快痊愈;有人在发烧时进食,有人在发烧前进食,有人在退烧后进食,那些在退烧后进食的人好的最快;有些人平时饮食充足,有些人平时则吃的很少,那些吃得少的人情况更糟。

他对此的建议是“Feed a cold, starve a fever.”(如果你感冒发烧了,最好饿一饿)。

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这项建议在现在依然具有积极的指导意义。观察过发烧动物的朋友不难发现:发烧的小猫小狗都会找个温暖的地方休息,而不是四处觅食。

现代科学研究发现:感染期间,身体会抑制消化功能,而将更多资源集中于免疫以对抗感染。热原(来自病毒、细菌等)以剂量依赖性方式抑制胃酸分泌和胃肠运动,而胃肠运动和分泌活动与发热体温呈负相关。

不过此时不必担心免疫细胞或者身体缺乏能量(或者营养),因为人体会分解肌肉和脂肪组织中的糖原和脂肪来供能,注意水分的充足摄入即可。

一项动物研究很清楚显示了感染期间饮食对于感染后果的影响。疟原虫(引起疟疾的病原体)感染的小鼠在不同进食条件下的生存情况如下:自由采食——死亡率 100%;体重减轻 1.0–2.0%——死亡率 47%;体重减轻 2.5–3.5%——死亡率 43%;体重减轻 4.0–6.5% – 死亡率 10%;体重减轻 7.0–9.5%——死亡率 53%。

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不少人新冠病毒转阴后体重明显减轻就与感染期间身体对于肌肉和脂肪组织的能量利用有关。这个完全不用担心,康复后随着饮食和锻炼习惯的恢复,肌肉也能逐渐恢复。

——对病毒的恐惧(fear)也能引起发烧

除了真实的病毒感染,对于病毒的恐惧也可能引起发烧。在人真的能心想病成吗?食与心就介绍过心理因素对于身体症状的重要影响。

在新冠疫情期间,国内外均发现有人在病毒阴性的情况下出现了发烧的症状。

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日本医生详细描述了这种案例:一位46岁的男性发现自己出现低烧(体温37.4°C),他怀疑自己感染了新冠病毒,但随后的核酸检测结果为阴性,其他感染、慢性病和过敏性疾病的筛查结果均为阴性,于是医生给他开了退烧药对乙酰氨基酚。

6天后患者返回门诊,因为退烧药并没有改善他的发烧,他的体温升高到了38.1°C。虽然再次核酸检测的结果仍为阴性,但他认为是假阴性,坚信自己感染了新冠病毒,还出现各种感染症状比如嗅觉减弱和疲劳,但并没有寒战、发抖、出汗等症状。

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考虑到患者曾经有过抑郁症治疗史,医生给他开了苯二氮卓类抗焦虑药洛氟西特治疗,服药后约12小时他的体温就降到了37°C以下。

综上,对于发烧这种进化而来的抗感染防御反应,绝大多数人有根深蒂固的误解➕恐惧,不少人甚至因此在感染期间作出各种不利于病毒清除的反应。

实际上,2019年底新冠疫情以来,科学界一直在呼吁理性对待发烧,但这些声音却被大部人普通人忽视或者没听到脑子里。实际上,2019年底新冠疫情以来,科学界一直在呼吁理性对待发烧,但一烧当前还会让很多人惊慌失措,采取错误的行动。

本世纪以来,由于环境和饮食的变化,以及抗生素的大量使用,在人体的共生微生物大幅度减少之下,身体温度也随之降了一度有余。人们更多依赖外界因素来帮助御寒(如各种防寒内衣羽绒服)和抗感染(比如吃抗生素),自身御寒和抗感染免疫的能力反而会降低。免疫力越低,形形色色感染症的机会也必然随之大幅增加。

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下面食与心来总结下发烧在人体抗病毒战役中的作用:

1.发烧是进化而来的抗感染防御反应的一部分,这种反应没有特异性,可针对所有病原体,能增加个体生存率。感染后(无论细菌还是病毒感染,比如甲流病毒或新冠病毒)能很快发烧(体温快速升高)又能很快退烧的人能抑制病毒复制,更快清除感染,更快康复。一味退烧反而会延长病程,增加不良后果风险。

2.发烧能增强黏膜抗感染免疫能力。感染后体温升高能保持上呼吸道(鼻、咽、喉)上皮细胞的活性,增强黏膜黏液流动性、纤毛活动性、上皮细胞分泌抗病毒物质(如抗病毒囊泡)能力和这些物质的运动能力、从而加速病毒清除。

3.发烧能提升个体的先天性和特异性抗感染免疫能力,增强先天性和特异性免疫细胞的增殖、分化和活性,增加免疫信号的传递效率,增强对免疫细胞的保护。

4.感染后发烧能抑制呼吸道和消化道等黏膜表面的潜在病原体继发感染。

5. 发烧时随着体温增加身体对于能量的消耗增加,但不要因为担心营养不够就大吃大喝,因为身体此时下调了消化功能而上调了免疫优先级,正在集中力量对付病原体。身体会调用储存在肌肉和脂肪组织中的糖原和脂肪等功能,体重正常的人身体中储存的营养足够此时消耗。在发烧时大吃大喝反而会给免疫系统施加额外负担,延长感染时间。

6. 体温增加除了增加能量消耗,还会大幅增加氧气消耗,因此在呼吸受损体温过高等情况下,最好在医疗监控下进行退烧干预。

7. 发烧时不吃,保证充足饮水,多睡觉休息,退烧后再进食,不仅能加速康复,也能减少体温过高对大脑的可能损伤。

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食与心温馨提示:

在抗生素出现之前,人类主要依靠发烧来战胜病原体感染。感染后发烧的人在挺过发烧期后就能消灭病原体,并对这种病原体获得一定的抵抗力,在之后更好生存下去。虽然发烧并不好受,但与病原体可能造成的器官损伤和生命威胁相比,这点代价不值一提。

而在抗生素等抑制病原体的特效药出现之后,人类可以在药物的帮助下消灭病原体,此时即便不升高体温提升免疫,免疫系统也能够清除病原体,人们有了既能清除病原体又不用遭受发烧痛苦的机会。

此后不少人把发烧当成了一种病症,感冒发烧之后针对发烧来进行治疗。但这种做法无疑是弊大于利,虽然减轻了发烧的痛苦,却帮助了病原体繁殖(复制)致病,从而延缓免疫系统清除病原体的速度,增加重症感染的风险。

而在没有特效药的情况下,比如新冠病毒感染时,既想要以最小代价清除病毒又想要不遭受发烧的痛苦就有些过于贪心了,感染只会更加严重。

实际上,发烧是人体自己发起的,对抗病原体感染的一种防御反应。发烧能帮助人提升抗病原体能力,促进免疫系统清除病原体,帮助人在于病原体感染的战争中更好生存下来。

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理智对待发烧,我们的身体才能在对抗新冠病毒、甲流病毒以及未来可能的其他病原体的战斗中获胜。