近日，生物医药行业专业媒体GeneOnline 邀请到生物技术公司RxCell的创始人兼首席执行官、新加坡国立大学杨潞龄医学院客座教授曾宪民博士。在采访中，她分析了诱导多能干细胞（iPSC、iPS细胞）行业的最新趋势、iPSC技术的发展以及iPSC医疗的临床益处等重要问题。
曾博士首先描述了她进入干细胞研究领域的历程。2000年从丹麦技术大学毕业后移居美国，作为博士后研究员加入美国国立卫生研究院，从事神经科学领域的工作，利用当时新兴的胚胎干细胞技术创造多巴胺能神经元，可用于开发帕金森病的潜在细胞替代疗法。
2005 年，她移居加利福尼亚，加入巴克研究所，在那里她设立了一个干细胞研究项目。随着 2006 年 iPSC 技术的出现，她的团队开始使用 iPSC 作为开发新疗法以及疾病建模和药物筛选的细胞来源。
使用 iPSC 协助药物发现和药物毒性研究
除了细胞替代疗法的发展，曾博士还指出，iPSCs 因其在基因组编辑方面的潜力，可以在药物发现中发挥重要作用。此外，研究人员可以通过重新编程体细胞并将它们分化成与特定疾病相关的细胞类型，从患者身上生成 iPSC。之后，他们可以通过使用这些细胞模拟疾病并研究其机制来寻找潜在的治疗新药。
iPSCs在药物毒性研究中的应用也是业界值得关注的趋势。通常，动物模型用于研究药物给药后的作用、分布和毒性。然而，当涉及到神经元和心肌细胞等不易复制的细胞时，可能会出现困难，因为几乎没有办法重现涉及这些细胞的测试结果。随着 iPSC 的出现，现在有可能克服这个障碍。
曾博士随后回忆起她在药物毒性研究中使用 iPSC 的经历。她还表示，RxCell 长期以来一直致力于开发模型，通过共培养公司 iPSC 技术产生的星形胶质细胞和神经元来研究阿尔茨海默病。这些经历让她充满希望，限制动物研究的使用已成为生物技术行业的明显趋势，用 iPSC 替代动物模型将很快变得普遍。
使用 iPSC 技术对抗视力损害眼病
该行业当前的另一个趋势是使用 iPSC 生成类器官等 3D 细胞类型，用于毒性研究、疾病监测和直接细胞替代疗法。曾博士以她公司的细胞产品为例，如今，RxCell 可以使用 iPSCs 衍生出人类视网膜色素上皮 (RPE) 细胞和视网膜祖细胞 (RPC)，可用于研究年龄相关性黄斑变性 (AMD) 以及其他视网膜退行性病变的发生和进展涉及感光细胞损伤的疾病。她认为，未来的 3D 移植可以结合包含所需支持细胞的 3D 结构来实现，这可能被用作 AMD 的潜在治疗方法。
iPSC 疗法推进和产业化的主要挑战
当被问及建立同种异体iPS细胞库和优化iPSC衍生产品制造工艺的关键时，曾博士首先阐述了应对免疫抑制或免疫排斥问题的持续挑战。
产生免疫相容的 iPSC 疗法的一种可能策略是开发一个物理或虚拟的全球细胞库 (haplobank)，其中包含专门选自“超级捐赠者”的 iPSC 系，“超级捐赠者”指的是人类白细胞抗原 (HLA) 单倍型纯合子的健康个体，来自超级捐赠者的细胞系通常不会引起强烈的排斥反应，可以服务于更大比例的人群，因此可以将它们储存在单倍体库中，用于制造 HLA 匹配的 iPSC 产品。例如，对于HLA单倍型高度同质的日本人群，大约50个超级供体就足以产生可覆盖约90%人群的HLA匹配细胞系。
用干细胞技术治疗神经退行性疾病
随后，曾博士分享了她对 iPSCs 在各种神经退行性疾病临床应用的见解。早在她在 NIH 工作的日子里，她的研究团队就已经设法从胚胎干细胞中培养出多巴胺能神经元，并将它们移植到帕金森病的 6-羟基多巴胺大鼠模型中，实现了某些功能改善或恢复。到加利福尼亚后，她的团队甚至标准化并扩大了制造过程，与希望之城医疗中心合作，并在希望之城的 GMP 设施中制造多巴胺能神经元。该团队再次成功证明，在 GMP 设施中产生的细胞也可以在患有帕金森病的大鼠模型中实现功能恢复。
随着iPSC的出现，曾博士和她的团队将他们的研究重点从胚胎干细胞转移到了iPSC上。为了将iPSC技术转化为治疗产品，她决定走出学术界，成立自己的公司和实验室，以开发和优化iPSC相关的制造工艺和各种检测方法，促进iPSC的进步为基础的疗法。
在过去的十年里，她的公司开发了 50 多种基因组编辑细胞系，这些细胞系可以模拟帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病。这些细胞系可用于机制研究、药物发现和筛选以及细胞治疗研究。该公司还开发了 QC 检测方法，并设法使制造过程更加高效和可扩展。
用 iPSC 疗法满足未满足的医疗需求
在采访的最后，曾博士还谈到了她使用 iPSC 疗法来满足未满足的医疗需求的雄心壮志。她强调，基于 iPSC 衍生细胞系的基因组工程已经成为可能这一事实，个性化医疗的未来可能充满希望。可以从患者身上获取细胞，进行基因组编辑，纠正导致遗传疾病的突变，然后将处理后的细胞分化成所需的细胞类型，再移植回患者体内，实现基因治疗和细胞治疗的一个过程。
曾博士还有创建低免疫原性 iPSC 系（或所谓的“通用系”）的雄心。在过去的几年里，她的团队通过结合 HLA 工程和表达新型免疫调节因子，创建了几种低免疫原性 iPSC 细胞系。利用这种基因改造的细胞，研究人员可以生成适合不同患者需求的细胞系，并衍生出各种医学应用，例如用于直接细胞替代疗法、药物递送和疫苗递送的细胞。她甚至设想了将嵌合抗原受体 (CAR) 和 iPSC 整合到癌症治疗中的可能性，从 iPSC 中衍生出 T 细胞和抗原呈递细胞，并将不同的 CAR 整合到这些细胞中，以开发针对特定肿瘤的 CAR T 细胞疗法。
随着人工智能和机器学习等新技术的出现，她相信将会开发出越来越多的突破性疗法，以及新的检测方法和标准化制造过程的方法。
采访由Kathy Huang主持，文章由 Richard Chau 撰写。
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