世界孤独症日特刊| 汇编孤独症最新研究进展

孤独症（自闭症）是一种因神经系统失调影响到大脑功能而引致的终身发展障碍，症状在三岁前出现，患者多为儿童。孤独症儿童患者，是一个数目不断增加，却不为社会所广泛关注、理解的群体，是个缺乏社会普遍关爱的群体。为了提高人们对孤独症的意识，争取早期治疗改善患者的状况，2007年12月联合国大会通过决议，将每年的4月2日定为世界孤独症日。Brainnews精选了2022-2023年孤独症研究的最新进展/报道40余篇。

1，中心研究成果速递：团体认知行为疗法能够有效改善高自闭特质个体对于情绪面孔眼区的注视来源：脑疾病与心理健康协同创新中心自闭特质（AT）人群是在正常人群中存在的、具有自闭症患者典型的行为学特点和认知特征，但没有达到自闭症临床诊断标准的亚临床人群。眼神交流障碍是自闭症的一个关键特征。近日发表在Journal of Affective Disorders 上的一篇研究旨在探讨团体认知行为疗法(G-CBT)是否能够有效改善高AT个体对于面孔眼区的注视。研究结果表明，在干预前，不管何种面部表情，高AT个体都表现出眼睛回避行为；G-CBT可以有效改善高自闭特质个体对情绪面孔眼区的注视。

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2，基因治疗，逆转大脑类器官中的自闭症相关基因突变及其对神经发育的影响

来源：生物世界

包括自闭症（ASD）和精神分裂症在内的几种神经系统疾病与大脑发育中必不可少的基因——TCF4（转录因子4）的突变有关。但TCF4突变后，会对大脑带来哪些影响，我们目前还知之甚少。近日，加州大学圣地亚哥分校的研究人员在Nature Communications 上发表了研究论文。该研究使用人大脑类器官揭示自闭症相关基因突变是如何破坏神经发育的，并通过基因治疗恢复相关基因功能，有效挽救之前被破坏的神经结构和功能。该研究表明修复TCF4表达水平能够重建神经系统，并实现功能上的治疗作用。

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3，一些自闭症谱系障碍症状与星形胶质细胞有关

来源：生物通

威尔康奈尔医学研究人员近日发表在《分子精神病学》上的一项研究表明，星形胶质细胞的异常可能在导致自闭症谱系障碍的某些行为症状方面起着关键作用。研究小组从自闭症谱系障碍患者身上提取干细胞，在实验室中诱导它们发育成星形胶质细胞，并将它们移植到其他健康的新生小鼠的大脑中，创造了人鼠嵌合体。在移植后，小鼠出现了重复性行为，这是自闭症谱系障碍(ASD)的一个标志性症状，但它们没有出现与该疾病相关的社交缺陷，同时这些小鼠还出现了记忆缺陷。

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4，机器学习揭示了孤独症患者中的神经解剖学变异｜Science一周精选

来源：ScienceAAAS

了解自闭症谱系障碍（ASD）患者的脑异质性可能对改善受影响个体的生活品质至关重要。ASD是一种普遍的神经发育疾病，它会影响与他人的互动、交流、学习和行为。近日发表在Science 上的一篇研究将对比机器学习应用于“孤独症脑成像数据交换 I（ABIDE I）”数据集的MRI脑扫描，并与对照组进行比较。研究人员过去能够区分ASD特有的神经解剖学个体变异和整体人群的特征变异；这些变异模式与临床和非临床参与者的特征（如年龄）存在差异相关。然而，Aglinskas等人并没有围绕不同的亚型进行聚类，而是发现了可影响不同脑区组脑结构持续性变化的证据。

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5，Nature Genetics：剑桥大学团队揭示自闭症表型异质性的遗传相关性

来源：小柯生命

自 闭症的大量表型异质性限制了人们对其遗传病学的理解。近日，英国剑桥大学的研究人员合作在Nature Genetics 上发表文章，揭示自闭症表型异质性的遗传相关性。研究发现较高的自闭症多基因评分（PGS）与自闭症患者共患发育障碍的可能性较低有关。此外，在没有并发智力障碍（ID）的自闭症患者中，与男性相比，自闭症PGS由自闭症女性过度继承。自闭症男性和无ID的自闭症患者的SNP遗传性更高。

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6，眼睛可以说明一切，包括自闭症和多动症

来源：生物通

近日，弗林德斯大学和南澳大利亚大学的研究人员在Frontiers in Neuroscience 上发表了一篇研究，发现眼睛不仅能够透露人的内心世界，也可能传递神经发育障碍的信号，比如自闭症谱系障碍（ASD）和注意力缺陷/多动症（ADHD）。该研究使用了视网膜电图（ERG），这种检测能够测定视网膜在光刺激下产生的一组电位变化。研究人员发现患有多动症的儿童表现出整体较高的ERG能量，而患有自闭症的儿童表现出较低的ERG能量。通过探索视网膜中的信号如何对光刺激做出反应，将来可以对不同的神经发育疾病进行更早且更准确的诊断。

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7，Science Advances：东南大学赵春杰教授课题组揭示FOXG1调控大脑皮质不同类型兴奋性投射神经元进行特化的机制

来源：细胞世界

大脑皮质中的胼胝体投射神经元通过连接大脑双侧半球进行信息整合，脑下投射神经元和皮质丘脑投射神经元则作为大脑皮质的信息输出系统，精确调控随意运动。携带FOXG1突变的患者表现为严重的社会交往能力低下、语言障碍和刻板动作等自闭症核心症状。近日，Science Advances 发表了东南大学医赵春杰教授课题组的研究论文。该研究通过建立FOXG1条件性基因敲除的小鼠模型，发现FOXG1时空性地调控不通类型投射神经元的特化：大脑皮质发育早期FOXG1通过阻遏脑下投射神经元和皮质丘脑投射神经元命运促进细胞向着胼胝体投射神经元的命运特化，FOXG1也是自闭症的致病基因之一，此项工作同时加深了对自闭症发病机制的认识。

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8，Science：冷冻人类大脑分析揭示出与年龄相关的“超突变性”

来源：中国生物技术网

在整个人类发育和衰老的过程中，无论是DNA复制发生错误还是受到物理化学的攻击，都会导致突变。像包括精神疾病（如精神分裂症或自闭症谱系障碍）在内的许多疾病的发生大多被认为与体细胞突变有关。然而目前，科学家们还未能确定人群中体细胞突变的频率是否是神经精神疾病发病的诱因。

近日，Science上的一项新研究中，来自梅奥诊所、耶鲁大学和约翰霍普金斯大学领导的研究团队首次对大规模人类死后冷冻大脑进行了深度全基因组测序分析，发现自闭症表型与体细胞缺失有关。在自闭症和精神分裂症的大脑中发现了6个先前与神经精神疾病相关的基因中假定的有害突变。该研究揭示了大脑中体细胞突变的复杂病因学及其与衰老的潜在关系。

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Science：冷冻人类大脑分析揭示出与年龄相关的“超突变性”

9，十年数据，全球自闭症流行率升高了么？

来源：小丫丫

自闭症近年来，全世界对自闭症的倡导有了很大的发展。同时，联合国倡导的人权、母婴健康和精神卫生也极大地促进了自闭症的研究和意识提高。但是，这些却都没有带来自闭症服务水平的整体提高——迫切需要世界各国自闭症政策的改变。而这些政策的改变，需要一个准确的流行病学调查数据。近日，加拿大蒙特利尔McGill大学教授Mayada Elsabbagh团队在Autism Research上综述了2012年至2021年底这10年间，全球自闭症流行病学的71篇论文，34个国家的数据，发现全球自闭症的流行率大体上没有上升，并且群体的社会经济地位与自闭症的关系可能很不明显。

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10，JCI：中南大学郭辉团队发现自闭症调控新机制

来源：iNature

自闭症谱系障碍(ASD)代表一组具有很强遗传成分的神经发育表型。ASD与GIGYF1的可能基因破坏(LGD)突变过多有关，但该基因在ASD家族中的遗传和表型关联仍未得到很好的表征。更重要的是，GIGYF1是如何参与调控神经发育和自闭症行为的机制尚不清楚。近日，中南大学郭辉团队在Journal of Clinical Investigation在线发表了研究论文，发现遗传GIGYF1杂合性LGD变异比新生突变常见1.8倍。该研究表明GIGYF1在IGR-1R循环中的调节因子，GIGYF1单倍不足与自闭症行为密切相关，可能是通过干扰IGR-1R/ERK信号通路实现的。

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11，Life Med：刘妍利用脑类器官模拟高胆固醇暴露导致神经发育异常

来源：老顽童说

母亲在怀孕前或怀孕期间肥胖伴随胆固醇水平增加可影响后代的大脑发育，进而可能导致神经发育障碍或神经精神障碍。母亲肥胖的后代患自闭症、抑郁症和精神分裂症的风险会增加。然而母体肥胖和后代神经发育缺陷之间的关系仍不清楚。近日，南京医科大学药学院刘妍课题组在Life Medicine杂志在线发表了研究论文。

该研究以人脑类器官为研究模型，通过外源性加入高胆固醇以模拟母亲肥胖导致胎儿暴露在高胆固醇的发育环境，揭示了高胆固醇的发育环境可导致神经祖细胞提前分化，且经胆固醇处理的脑器官一定程度上与自闭症相接近。该工作为研究妊娠早期的母体潜在毒性暴露提供了一个动态的人源性大脑模型。

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Life Med：刘妍利用脑类器官模拟高胆固醇暴露导致神经发育异常

12，炎性结肠炎患者的后代易患自闭症

来源：梅斯神经

新前沿孤独症谱系障碍是一种慢性神经发育疾病，具有高度可变的临床表现。近一半的自闭症患者有胃肠道症状。此外，与对照儿童相比，自闭症儿童被诊断为克罗恩病的可能性约高47%，被诊断为溃疡性结肠炎(UC)的可能性约高94%。 克罗恩病和UC是炎症性肠病(IBD)的主要亚型。近日，英国布里斯托大学的Christina Dardani研究团队在Nature Medicine发表研究成果。通过四项互补的遗传和流行病学研究发现，父母，特别是母亲，罹患IBD与孩子罹患ASD风险增加密切相关，可能与围生期免疫失调、微量营养素吸收不良和贫血有关。

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13，根本性治疗自闭症！多款老药被发现具调控自闭症相关基因潜力

来源：药明康德

自闭症谱系障碍（ASD）是一种广泛性的神经发展障碍，每位患者的临床表现形式和严重程度差异很大，但主要的核心症状是患者在社会沟通与互动上的缺陷，并可能有受限、重复的行为模式。许多目前治疗ASD的药物多是针对患者焦躁、多动与自残等非核心症状进行治疗，且常造成许多严重的副作用。近日由挪威奥斯陆大学科研团队发表在Front. Pharmacol的论文发现，许多现有批准药物具有潜力作用于ASD特异性遗传变异，有望改善临床ASD核心症状的治疗。研究人员发现有439个获批药物与其中68个ASD相关基因产生相互作用，可能可以治疗ASD核心症状的4种现有药物，分别为孕激素避孕药屈螺酮（drospirenone）、女性激素黄体酮（progesterone）、多巴胺D2受体激动剂溴隐亭（bromocriptine）以及腹泻药物洛哌丁胺（loperamide，商品名Imodium）。

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15，Nature子刊：研究人员发现自闭症和多动症共有和不同的基因变异

来源：iNature Life

多动症和自闭症是儿童最常见的神经发育障碍之一，并且常常持续到成年。近日，来自奥胡斯大学等研究团队在NATURE GENETICS上发表了文章，发现了自闭症和多动症的共同基因变异，这种变异只会增加患其中一种疾病的风险，而不会增加患另一种疾病的风险。研究人员确定了共同的遗传风险变异和区分这两种发育障碍的遗传变异，以及自闭症和多动症共有的七种基因变。一些只会增加自闭症风险的基因变异也会增加个体的认知功能，而那些只会增加多动症风险的互补变异通常会降低个体的认知功能。同样，研究人员发现了一种基因变异，这种变异增加了自闭症的风险，同时减少了普通人群中特定大脑区域的体积。

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16，全基因组分析揭示实验小鼠行为和神经基因的驯化机制

来源：中国生物技术网

Astn2内含子点突变（T > C）对于小鼠攻击行为的影响

经典近交系实验小鼠是当前生物学及医学研究中最常用的哺乳动物模型之一。但由于缺乏野生小家鼠的基因组数据，实验小鼠驯化的许多遗传学机制仍未阐明。近日，中国科学院动物研究所农业虫害鼠害综合治理国家重点实验室张知彬研究员合作团队基于全基因组分析研究了经典近交系小鼠的基因驯化与选择机制。研究发现实验室人工饲养条件下，小鼠基因组中与行为和神经相关的基因受到了较强的选择，Astn2基因内含子中的rs27900929点突变与小鼠的被动攻击行为存在关联。值得注意的是，Astn2基因与人类自闭症有关。该研究成果发表在Genome Biology上。

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17，理解自闭症的大脑，Nature发表迄今最全面分子研究

来源：学术经纬

自闭症一直缺乏明确的病理特征，因此要开发有效的治疗方法更加困难。经过科研人员十多年的共同努力，近日，加州大学洛杉矶分校发表的一篇论文展示了迄今为止科学家在分子水平上对自闭症如何影响大脑的最全面认识。分析结果表明，自闭症的大脑变化涉及整个大脑皮质，而不仅仅是过去知道的影响社会行为和语言的特定脑区。研究人员对大脑皮质的四大功能区——额叶、颞叶、枕叶和顶叶全部进行了RNA测序，发现自闭症对大脑的影响是全脑变化，被分析的11个皮层区域几乎都可以看到自闭症患者和健康对照的差异。基因水平下降最大的区域在视皮层和顶叶皮层。自闭症患者经常有“感官超敏”的现象，这种基因表达的差异或许正反映了这一现象。

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18，Cell：全基因组序列分析注释自闭症的基因组结构

来源：BioArt

自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育疾病，主要表现为社交和沟通困难、重复行为和兴趣受限，男性发病率大约是女性的4倍，针对双胞胎的研究认为遗传率在64%–91%之间，其在遗传上也是异质的，涉及到大量基因。之前的WGS已经评估了不同类型突变体在疾病中的贡献，但通常一次只分析一或几个类别，无法完全捕捉ASD的基因组结构。近日，来自加拿大多伦多儿童医院的Stephen W. Scherer团队展示了包括来自 5100名ASD患者和6212名非ASD父母及兄弟姐妹WGS数据的Autism Speaks MSSNG 资源最新版本，分析了各种遗传变异，在MSSNG的718/ 5100名ASD患者 (14.1%) 和SSC的350/2419名ASD患者 (14.5%) 中发现了ASD相关的罕见变异，其中，52%是核序列水平变异，46%是核结构变异（SVs），2%是线粒体变异。总之，这项研究对于探索携带ASD相关罕见变异的家庭的基因型-表型相关性，以及剖析特发性ASD人群的病因提供了重要资源。

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19，Mol Psychiatry：前边缘皮层谷氨酸能神经元投射在自闭-焦虑共病调控中的作用

来源：BioArtMED

焦虑症被认为是自闭症个体最普遍的共患病之一。自闭症-焦虑症共患病使得自闭症的临床诊断和治疗变得更加复杂。深入解析其发病机制对于制定自闭症的治疗新策略至关重要。

近日，南京医科大学药学院韩峰教授课题组和基础医学院卢应梅教授课题组合作，发现前边缘皮层（PL）存在两群空间分布不同的神经元，其下行环路分别参与介导了自闭样和焦虑样行为，并揭示了PL脑区TMEM74功能异常可能是自闭症-焦虑症共病的关键分子蛋白。该研究为自闭症-焦虑症共患病研究提供了新的共病动物模型，将神经环路和神经生化并轨研究，为进一步阐明自闭症-焦虑症共病的病理机制提供了崭新的视角。

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本期编辑：brainnews编辑部

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