撰文 | 王聪
编辑 | 王多鱼
排版 | 水成文
2023年3月28日，英国伯明翰大学的João Pedro de Magalhães教授在Genome Biology期刊发表了题为：Ageing as a software design flaw 的综述论文。
传统观点认为，衰老是身体硬件损伤积累的结果，例如氧化应激引起的细胞分子损伤。而这篇论文挑战了这一观点，论文作者认为，衰老主要是我们身体“软件设计缺陷”的结果。
这项研究提出了一个问题，如果按当前的衰老理论模型，我们的身体随机积累“损伤”，那为什么衰老的发生却相当一致？
如果我们把人类发育想象成某种编码在DNA中的计算机程序的产物，那么这篇论文就表明，衰老不是硬件损伤的累积，而是由软件缺陷驱动的过程，这与迄今为止在衰老研究中流行的基于损伤的理论完全不同。
DNA编码了发育的软件程序，但它的顺序运行与DNA序列的变化无关，而是与激活或关闭基因表达程序的表观遗传变化有关，表观遗传变化反过来导致了细胞功能和表型的变化。换句话说，DNA序列是软件代码，但这些软件代码在表观基因组中运行。
衰老是一个在受精作用后不久就开始运行的程序，尽管这个程序并不是故意被设计来伤害我们的。由于个体发育和发育软件的运行方式与定义细胞功能、分化和身份的表观遗传过程有着错综复杂的联系，发育过程中的表观遗传变化在成年期继续存在，并反映了发育程序的运行。也就是说，在发育过程中逐渐发生的表观遗传状态的变化会在成年期继续下去，就像表观遗传时钟等研究观察到的那样。因此，我们衰老的大部分原因是表观基因组运行软件的内在设计缺陷。
如果衰老过程是一个发育程序的运行，是每个个体的每个细胞的表观基因组软件运行的一个意外结果，这就可以解释哺乳动物在衰老过程中存在的各种各样的物种差异。长期以来，为什么亲缘关系密切的物种衰老的速度截然不同？为什么尽管基本生物化学和生物学相似，但老鼠的衰老速度比人类快20-30倍，这一直是个谜。
即使在灵长类动物中，寿命也有明显差异，例如恒河猴在30岁时才被认为进入老年期，而狨猴则是8岁。有趣的是，在哺乳动物物种之间，性成熟年龄与剩余寿命之间有很强的相关性，这与代谢率或体型无关。换句话说，一个物种的动物平均需要多长时间才能达到生育年龄，这在很大程度上预示着它们在衰老和死亡之前能活多久（下图A）。成年寿命不仅与性成熟年龄密切相关（下图B），而且与妊娠时间和断奶年龄密切相关（下图C）。
论文作者提出了一个新的衰老模型，该模型指出，衰老是发育的软件程序的结果，并反映在整个生命过程中细胞信息状态的变化。
将衰老视为一个信息问题，而不是损伤的结果，对于开发减缓衰老速度或逆转衰老过程的干预措施具有重要意义。如果衰老主要是“软件程序”造成的，那么针对损伤的传统抗衰老干预措施，例如那些旨在减少氧化应激或端粒缩短的干预措施，可能效果有限。
在小鼠身上，最有效的延长寿命方法可能是通过减缓发育软件程序来延缓衰老，例如热量限制、抑制生长激素（GH）/胰岛素样生长因子1（IGF1）、雷帕霉素，这分别代表了饮食、遗传和药物延长寿命的干预措施。所有这些操作也同时能调节生长和发育，因此可能会减慢发育软件程序的运行，从而延缓衰老。这支持了衰老是软件设计缺陷的观点
论文作者指出，抗衰老疗法只有针对身体“软件”而不是“硬件”才会真正有效。这一新视角对我们理解人类衰老和开发促进健康衰老的干预措施具有重要意义。
论文作者João Pedro Magalhães教授表示，这个衰老模型是有争议的，因为它挑战了当前的普遍观点——衰老是身体“硬件”随机损伤的结果。相反，我认为衰老是一个信息问题，是由我们身体“软件”的设计缺陷驱动的。由于发育程序在生命早期运行，它是有益的，但在生命后期运行则是有害的，并导致组织退化和衰老表现。
值得一提的是，著名抗衰老研究学者、哈佛大学教授David Sinclair今年年初发表于Cell的论文，也提出了类似观点：表观遗传才是衰老的主要驱动力。
他在这项历时13年的研究中证明，表观遗传变化是导致哺乳动物衰老的主要原因，而恢复表观基因组的完整性可以逆转衰老的迹象。
大卫·辛克莱（David Sinclair）
论文链接：
https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-023-02888-y
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.027