2007 年，来自美国安进公司的科研团队第一次解析并报道了PCSK9的晶体结构，并证实PCSK9通过与低密度脂蛋白受体（LDLR）的紧密结合发挥作用。

随后开发出的PCSK9抑制剂能够阻断PCSK9与LDLR的结合，进而阻断LDLR在肝内降解，从而增进低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的摄取和清除，降低血浆内LDL-C的水平，带来心血管获益。

LDL-C的升高是导致高血脂的“元凶”之一。他汀类药物是当前作为LDL-C降低的首选药物。然而，临床中仍有部分患者出现他汀不耐受，并且在高危患者群体中，80% 患者无法通过现有他汀类药物充分控制其LDL-C 水平。

目前临床应用的PCSK9抑制剂主要通过皮下注射给药，通常与他汀类药物（治疗高胆固醇血症的标准一线疗法）一起联用，也可单独用于他汀类药物不耐受人群的治疗。

我国血脂异常患者人数众多，但认知度、治疗率和控制率仍然偏低。根据弗若斯特沙利文行研报告，中国的高胆固醇血症患病率从2014年的69.8百万人增至2018年的82.6百万人，预期2030年将达到1.1亿人。

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来源：Biotech前瞻

足够广阔的市场，自然竞争者众。目前全球共上市3款PCSK9抑制剂，分别是安进/安斯泰来的Evolocumab（商品名：Repatha）、再生元/赛诺菲的Alirocumab（Praluent）和诺华的小干扰RNA（siRNA）药物Inclisiran（Leqvio）。

两款抗体药物——安进Repatha与再生元/赛诺菲Praluent已先行进入中国近4年，去年11月诺华siRNA药物Inclisiran也在华申报上市。

不少本土药企也已投入PCSK9新药如火如荼的研发当中。信达和君实位列国内PCSK9抑制剂研发第一梯队，恒瑞、康等紧随其后。当前，国产PCSK9抑制剂领域接近井喷，信达、康方、君实和恒瑞的项目已经推进至临床III期。

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安进Repatha与再生元/赛诺菲Praluent

PCSK9抑制剂先行者，安进Repatha与再生元/赛诺菲Praluent在2015年获得FDA批准，并分别于2018、2019年在中国上市，适应证开发覆盖高胆固醇血症、动脉粥样硬化、急性冠脉综合征、心肌梗塞、卒中等领域。

安进Repatha与再生元/赛诺菲Praluent均为单抗药物，曾因价格过高，还需要每月注射一次，市场渗透率缓慢；为获得放量，两家公司大幅降价60%。

2021年，全球PCSK9药物销量大幅增长，创收规模达15.5亿美元，其中Repatha销售额11.17亿美元，成为“重磅炸弹”级药物。2022年，Repatha持续增长至12.96亿美元。

PCSK9抑制剂Praluent（波立达）目前中国价格高达1982元/支，Repatha（瑞百安）国内价格约1298元/支，且均通过2021年医保谈判进入国家医保。

临床效果方面，对于高胆固醇血症患者，这些PCSK9抗体药物在他汀治疗的基础上可使LDL-C水平降低60%左右，且总死亡率和心血管死亡率等终点事件也有所降低。

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诺华Leqvio

诺华Inclisiran（Leqvio）是Alnylam基于其GalNAc递送系统开发的siRNA疗法，靶向编码PCSK9的mRNA。半年皮下注射一次的Leqvio也称为长效PCSK9抑制剂，在患者依从性上将更具优势。

与单抗类PCSK9抑制剂药物不同，诺华Inclisiran通过直接”沉默“肝脏中PCSK9蛋白的产生发挥作用。诺华Leqvio在美国的定价为每年6500美元，略高于两款单抗药物。Inclisiran两针后LDL-C下降幅度约在40%~50%左右。

诺华Leqvio在中国商业化脚步临近，有可能成为国内首款获批的小核酸药物。

03

信达Tafolecimab

2016年前后是中国PCSK9项目立项的高峰期。信达生物率先冲刺。去年6月，信达生物PCSK9单抗抑制剂Tafolecimab的NDA获受理。

信达的Tafolecimab相较已上市的两款PCSK9单抗，不仅药效更优，给药间隔可达6周甚至8周，时间上也优于已上市的PCSK9抑制剂，为临床治疗实现更好的依从性带来了可能。

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君实Ongericimab

不久前（2月27日），君实生物宣布其自主研发的抗PCSK9单抗Ongericimab两项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期研究均达到主要研究终点，两项研究分别针对抗治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症。

其中就包括一项使用两种给药装置——预充式注射器（PFS）和预充式自动注射器（AI）皮下注射的临床试验，这将允许患者在家中自行给药，也是提高患者依从性的一种方式。

SUMMARY

小结

PCSK9市场空间大，但也竞争激烈。对于慢病来说，给药便利性至关重要，预计也会占得相当一部分市场份额，也是当下PCSK9开发者争夺市场的关键。

除了抗体药物和小核酸，环肽、ASO、CRISPR等分子形式也在研究当中。3月6日，默沙东宣布PCSK9大环肽抑制剂MK-0616II期临床取得积极数据，治疗8周后LDL-C的降低幅度从41.2%到60.9%。

此外，随着研究的深入，除了降血脂，PCSK9靶向药还有望用于治疗糖尿病、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病，以及与代谢密切相关的疾病如阿尔兹海默病、肿瘤等。