作为药物进入临床试验前的最后一部分内容。安全性评价是保障临床安全的至关重要一环。另外，因为这一部分会用到珍贵的实验动物，所以药物在动物体内的真实表现对于推测药物进入人体后的状态有着巨大的参考价值。
bioSeedin柏思荟第四期抗体药研发Workshop模块四《抗体药物生物分析与临床前评价》，于2023年3月25-26日在上海张江圆满举办。
01
陈建军 益诺思高级总监
抗体药PK研究方法开发
陈博士的内容从药代动力学（PK）中的不同模型和方法，以及这些模型的应用开始。在第二部分中，阐述了生物体抗体产生的机理：包括B细胞的发育（从germline 到染色体VDJ/VJ重排），B细胞的激活（体细胞的高频突变）和个体基因差异导致的B细胞受体库的不同。进而延伸到PK分析中对不同抗体药物类型和不同的代谢特征PK方法的选择。
结合陈博士自己方法开发验证成功和失败经历中得到的收获，分享的核心部分是PK分析方法的开发与验证。陈博士强调了在选择适当的PK分析方法和平台时，要关注作为检测试剂抗体的亲和力范围，对核心试剂耗材的选择也要有彻底的研究和充分的理解，比如常见的Plates、blocking reagents 甚至detergents、二抗等的选择。因为这些细微之处往往能影响方法的灵敏度，精确度和可靠性。而任何分析检测从本质上是信号和噪音的比值，也就是真实值和检测方法的精确度的关系。
基于对M10的理解，需要合理安排方法学开发与验证的内容，超标准要求会带来额外的困扰。对Full Validation、partial validation 的选择；对在何种情况下才能重新检测样本；不必要的样本重新检测带来的问题等，陈博士也结合实际工作经验作了要点提示和警示。案例分析部分，用 R package分析实际数据，讲解了如何选择4-PL, 5-PL curve fitting, 如何选择weighting factor, 怎样决定是否需要 anchor points；用双抗以及三抗、多抗还有ADC类药物的实验结果反推实验方法的合理性。科学上的不确定性始终存在，结合Discrepancy caused by different standard curves的案例，面对不确定性时尽量解释，如实呈现。
陈博士的演讲引起了听众的热烈讨论，涉及到不同靶点对PK的影响，同一药物使用不同分析方法结果差异的解释，以及如何根据经验数据将体外实验浓度转化为体内实验剂量等问题。
02
姜颖 标度生物创始人、CSO
抗体药临床前安全性评价研究
姜博士的内容从生物类药物的分子特点以及对应的安全性评价要求开始；讲述临床前评价的NOAEL、STD10/HNSTD、MABEL以及PAD几个和剂量相关的概念与概念背后的逻辑；在药物非临床毒理研究内容部分，关于小分子遗传毒性以及抗体药物的溶血实验等话题进行探讨，毒理研究要基于科学不断发展更新。
同时，不同适应症与疾病领域的药物，因为机制不同，毒理研究的要求也不能照本宣科。组织交叉反应与相关种属之间的关系也有改变，相关种属的选择需要药效数据的支撑。临床前研究给药方式与给药间隔都是以临床实际给药更安全为原则。生物药毒理研究有许多特殊的要求，包括相关种属动物选择，免疫原性评价，与组织交叉反应都有各自的指导原则；同时许多生物药都是通过免疫系统起效，免疫毒性的评价也是生物药较特殊的项目。
分享引发了现场许多讨论，例如替代分子选择，细胞治疗产品的毒理研究，罕见病的毒理研究简化，毒代分析时，动物如出现免疫原性，它的数据如何处理等问题。
03
俞亦龄 BMS中国研发部 生物标志物负责人
抗体药PD研究及方法
生物标志物包括诊断性、预后性、预测性、药效学、安全性、监测性以及susceptibility/risk等几大类，它们都有各自明确定义。这些标志物在临床研究中可用于受试者筛选，富集、分层，剂量确认以及不良反应识别等方面。
重点讨论了预后性标志物和预测性标志物的区别，及其对新药开发和获批适应症的影响。伴随诊断CDx是生物标志物在药物开发时的重要应用。与药物同步开发是原研CDx的最优开发模式。如果CDx无法与药物同步开发，也可以使用桥接实验与跟随/比对研究等方法，但都需要经过一致性分析与等效性研究等。PD biomarker是药物在体内引起的生物效应指标，可指示相应的药效反应并可推测临床效应。分享中具体讲解了PD marker在药物概念验证和指导药物剂量优化的应用，以及biomarker分析方法开发与验证的主要考量点和指导原则等。
受体占位分析是抗体药PD研究的重要方法，在抗体药早期发现、临床试验、适应症拓展和生物类似药开发中都有作用。受体占位分析常用流式细胞学方法，对特定细胞群的游离受体、结合受体和总受体等进行检测。分享还列举了不同检测需求的方法开发与数据结果分析。现场也用实列数据展开了多轮分组讨论，大家发表了不同观点，印证了分享中获得的新知识。
04
任欣怡 鼎岳生物生物分析总监
抗体药ADA研究方法开发
任博士的分享主要包括免疫原性相关背景知识，指导原则解读及实施，免疫原性分析中的关键问题。
免疫原性的定义是药物刺激机体形成特异性抗体的性质。结合指导原则解读，介绍免疫原性分析内容和它们的流程。结合抗体检测时需要依次进行筛选检测，确证检测，滴度检测；进一步递进到中和抗体检测。免疫原性研究对风险的识别是一个重要关注点。
免疫原性研究时既有特殊考量（CRS，工艺变更，内源性等）也有综合考量（采血点设计，试剂准备，方法开发与验证，样品分析与结果讨论）。这些内容在现场也逐一进行了讲解，如评价免疫原性采样点设置最好与PK/TK及相关PD指标测定一致；不同分析方法与分析平台从效率与成本多方面的比较；方法验证时临界值、灵敏度、精密度、特异性、选择性等主要问题的探讨；基于细胞和非基于细胞的中和抗体检测参数设置。
指导原则是对免疫原性评价实施方法提出要求，按原则开展研究得到的数据则需要基于科学与药物本身理解来解读。例如出现阳性结果时，可以从对照组阳性，适应期是否检出，分析方法本身，是否持续检出，临床前与临床不同阶段的情况综合考虑。
现场还有丰富的案例以及多结构域抗体、预存抗体等问题进行了讨论。
SUMMARY
小结
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两天的内容，几位嘉宾准备的材料系统而丰富；听众不仅提出自身工作中遇到的问题，同时也为其他听众提出的问题给了建议与探讨。现场气氛专注而热烈，带着满满收获结束了本模块内容。