重度抑郁症(MDD)是导致残疾的主要原因，影响全球约3.22亿人。尽管在过去的几十年里，抑郁症治疗的研究和开发取得了重大进展，但由于对抑郁症神经基础的认识不足，导致一半以上的患者没有得到足够的治疗。面对压力和创伤，只有一小部分人会迅速发展为严重的抑郁症，大多数人都表现出恢复力。甚至有相当一部分抑郁症患者也表现出了自发的康复，这表明这些人具有恢复力。揭示促进这种恢复力的神经生物学机制有望带来更有效的抑郁症预防策略和治疗方法。
2023年3月30日，南方医科大学/深圳大学朱心红团队（南方医科大学为第一单位）在Cell在线发表题为“A thalamic-primary auditory cortex circuit mediates resilience to stress”的研究论文，该研究发现了一个微环路和相关的分子适应在自然恢复力中发挥作用。该研究发现，由同侧内侧膝状体(MG)丘脑输入激活初级听觉皮层(A1)的小白蛋白(PV)中间神经元对慢性社会失败应激小鼠的恢复力至关重要。慢性社会失败应激的早期攻击在恢复力小鼠中诱导了投射到A1 (MGA1神经元)的MG神经元的短期超极化。
在随后的应激反应中，MGA1神经元的这种时间神经可塑性通过突触前BDNF-TrkB信号在丘脑PV神经元上启动突触发生。此外，光遗传学模拟MGA1神经元的短期超极化，而不仅仅是激活MGA1神经元，在多种动物模型中引发了应对压力的固有恢复力机制，并实现了持续的抗抑郁样作用，这代表了一种靶向神经调节的新策略。
重度抑郁症(MDD)是导致残疾的主要原因，影响全球约3.22亿人。尽管在过去的几十年里，抑郁症治疗的研究和开发取得了重大进展，但由于对抑郁症神经基础的认识不足，导致一半以上的患者没有得到足够的治疗。抑郁症是多种风险和保护因素相互作用的结果，这些因素对每个人来说都是独一无二的。面对压力和创伤，只有一小部分人会迅速发展为严重的抑郁症，大多数人都表现出恢复力。甚至有相当一部分抑郁症患者也表现出了自发的康复，这表明这些人具有恢复力。揭示促进这种恢复力的神经生物学机制有望带来更有效的抑郁症预防策略和治疗方法。
在慢性压力中的恢复力是一种以健康的方式从逆境中恢复的能力，由多个脑回路功能的适应性变化介导。人们做出了巨大的努力来调查恢复力相关的遗传、分子、发育和心理社会因素。在神经回路层面，临床观察表明，额回、右脑岛和前扣带皮层参与调节恢复力的不同表现。临床前证据表明，包括内侧前额叶皮层(mPFC)、海马体、腹侧被盖区(VTA)和伏隔核(NAc)在内的几个大脑区域及其相关神经回路与应激反应的恢复力有关。
文章模式图（图源自Cell）
在分子水平上，在慢性社会失败应激(CSDS)后的恢复力小鼠中，多巴胺能VTA神经元中不同钾通道亚单位的独特上调对恢复力至关重要。此外，在恢复力小鼠的NAc中，β-catenin被高度调控，而claudin-5被抑制，mPFC中的Zfp189是恢复力特异性基因模块中的关键枢纽基因。此外，免疫系统和肠道菌群也与恢复力有关。然而，先天恢复力的神经基础还没有被严格地建立起来。
异常知觉加工已被提出在MDD的病理生理学。研究表明MDD患者的视觉皮层功能障碍，强光治疗可以缓解MDD患者的抑郁症状，逆转啮齿动物的抑郁表现。临床观察表明，MDD患者的听觉感知能力也受损，而许多研究描述了音乐治疗对MDD的影响。听觉皮层-内嗅皮层-海马体环路可能是知觉处理的接口，有证据表明，内嗅网络对调节抑郁样行为至关重要。此外，临床研究一致发现MDD患者的丘脑结构和功能异常，并且发现丘脑-颞皮质连通性与MDD症状的严重程度呈正相关。然而，感觉新皮层如何处理压力特征，如何通过全脑传入来编码恢复力，仍然知之甚少。
CSDS是一种成熟的抑郁症小鼠模型，在该模型中，成年雄性C57BL/6J小鼠在10天内被较大的、具有高度侵略性的常驻CD1小鼠击败10次后，通常可分为易感(SUS)或恢复力(RES)种群。使用CSDS范式，研究人员确定了一个微环路和相关的分子适应，在自然恢复力中发挥作用。CSDS早期发作诱发RES小鼠内侧膝状体(MG)谷氨酸能神经元短期超极化，投射到同侧初级听觉皮层(A1)(称为MGA1神经元)。
MGA1神经元的这种暂时的神经可塑性在随后的应激反应中，通过突触前脑源性神经营养因子(BDNF) -原肌凝蛋白受体激酶B (TrkB)信号，在A1(称为MGPV神经元)中接受MG的丘脑输入的小白蛋白中间神经元(PV-INs)上激发了丘脑输入的突触发生，从而激活了MGPV神经元，介导恢复力。
参考消息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.03