在行业深刻变革与政策不断演化的大背景下，创新药出海成为了国内药企生存发展的新命题和考验。在此之中，找到真正差异化的临床需求定位，高质量的设计并推进临床试验，真正解决未满足的临床需求成为了创新药走出去的必经之路。
面对出海这一命题，德琪医药首款商业化产品塞利尼索已成功探索出了一条先近海后远海的新路径。2022年塞利尼索销售额达到1.6亿元，是去年同期的560%。与此同时，德琪也针对PD-L1/4-1BB双特异性抗体ATG-101、CD73小分子抑制剂ATG-037、Claudin 18.2抗体偶联药物ATG-022等多款在研产品同步开展了国际化多中心临床试验。
近日，医药魔方采访到了德琪医药首席医学官（CMO）张晓静女士，与她就差异化的临床需求定位、关键临床决策的考量、国际化临床试验的布局等问题展开了对话：
张晓静女士于2022年12月加入德琪医药，负责管理全球临床研发战略及医学团队发展。张晓静女士在肿瘤领域及制药行业有超过20年经验，既往拥有7年肿瘤内科和血液肿瘤内科医生的临床工作经验。张晓静女士曾任恒瑞医药首席医学官（肿瘤），较早时担任副总裁、临床研发肿瘤医学部负责人及集团副总裁。张晓静女士在美国和中国为诺华中国和拜耳工作超过12年，职业发展至全球临床研发负责人-肿瘤，为多款药物的全球开发以及若干早期化合物的开发做出了贡献。
“不险的卷”与“不卷的险”
医药魔方：对药企而言，解决未满足的临床需求是研发创新药的初衷。在您看来，真正未满足的临床需求应该从哪几个维度评估？
张晓静：未满足的临床需求是个比较宽泛的概念，可以包含不同的情况。例如某一种疾病现在无药可治，这是一种最直接的未满足的临床需求。
更常见的是患者对现有标准治疗的疗效还不够满意，还有进步和改善的空间。例如目前多数恶性肿瘤治疗方案的疗效还有很大的提升空间，或是患者在现有抗肿瘤治疗产生耐药后仍存在较大的治疗需求等。
目前监管部门、医疗部门及创新药企业都在提倡“以患者为中心”。对患者而言，如果一个新的治疗选择可以增加疗效、延长总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）等，或者改善安全性及耐受性，显著提高患者的生活质量又或是可以逆转耐药，解决目前标准治疗的耐药问题等，这些都称得上是在解决未满足的临床需求，肿瘤的治疗就是这样渐进式进步的。
医药魔方：标准治疗会随着临床需求而不断变化，怎样设计临床试验才能保证在研产品在未来仍有竞争力？
张晓静：这是个非常好的提醒，未满足的临床需求不是一成不变的，是随着可获得的标准治疗动态变化的。为了保证在研产品在未来仍有竞争力，临床试验的设计一定要具有前瞻性。
一般来说，一款创新药物从进入临床研究到上市，至少需要5~10年的时间，甚至更长；从进入关键临床研究阶段（III期研究或者关键II期研究）到获批上市也至少需要3~5年的时间。因此，在临床研究的设计时一定要进行前瞻性思考，例如对照组尽可能选择目前最优且未来几年仍能被广泛接受的标准治疗等。
此外，还要关注和梳理布局相同或者相似适应症人群的已进入II/III期临床研究的药物，结合在研产品的临床数据综合评估未来3~5年内该治疗领域可能会增加哪些新的标准治疗。
所以，在早期制定临床决策时，我们就要针对不同研究阶段的特点，为产品在POC（概念验证）阶段的数据制定具体的预期目标。只有达到这个较高标准时，我们才有信心继续推进，让其成为未来潜在的有竞争力的标准疗法。
医药魔方：目前国内的创新药研发靶点同质化现象较为严重，first in class（FIC）项目仅占少数。德琪已上市的产品塞利尼索就是全球首个选择性核输出蛋白抑制剂，您从临床开发的角度来看，对于这类FIC药物来说，该如何评估它的价值？
张晓静：创新药研发靶点的选择就像是“不险的卷”与“不卷的险”之间的平衡。热门靶点卷有卷的道理，如果一个靶点已经有一个或者多个先驱在前面进行了验证，后来者成功率会更高，这样的靶点就会相对比较卷。冷门或是小众的靶点，大家可能还处在比较前期的探索过程中，相对而言临床研发的风险会更大。
以肿瘤药物为例，肿瘤不是单一因素诱发的疾病，它有很复杂的致病机制。从靶点发现到验证有效的过程，可能需要5年、10年、甚至20年。有一些新靶点可能探索5年，10年还未成药，这时很多先驱者们就会失去信心，坚持下去的人就会变少。
如何抉择FIC药物是否可以进临床，最重要的是要对药物针对的作用机制（MOA）抱有信心。一方面，药物的临床前研究要为MOA的初步验证提供足够充分且有说服力的前期数据，这样才会比较有信心地推进到临床阶段。另一方面，不同的公司在产品开发的策略选择上定位不太一样，也要综合评估承担风险的勇气和能力。选择做全新机制的药物研发风险相对更高，但一旦做出来就能在行业里，至少是适应症领域中处于领先地位。
虽然多发性骨髓瘤治疗方法众多，但对于接受过多线治疗的复发难治患者，仍然会对现有疗法产生耐药。德琪的塞利尼索作为一款FIC药物，也是一款only in class药物，极大的满足了复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）和复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者未满足的临床需求。
我相信很多最终能走向临床的靶点肯定都有它的合理性。在临床阶段，非常重要的是，首先能不能找到合适的药物剂量，其次能不能找到合适的获益人群，然后是能否用合适的临床研究方案和高效的执行力把它给做出来，这三个方面缺一不可。
出海也分近海和远海
医药魔方：德琪医药针对多个在研产品均布局了国际多中心临床试验，您作为临床开发决策者，如何考量在研产品的国际化开发？
张晓静：对于德琪来说，国际化临床试验会在中国的基础之上，同时兼顾美国、澳洲和亚太等三个重点区域，相应地，我们对这三个区域都有所布局。目前，我们针对塞利尼索、PD-L1/4-1BB双特异性抗体ATG-101、CD73口服小分子抑制剂ATG-037、小分子ERK1/2抑制剂ATG-017、Claudin 18.2抗体偶联药物ATG-022等多款产品均开展了国际多中心临床试验。
除塞利尼索外，德琪其它的几款在研产品也还是走在赛道比较前端的。具体到每一个产品，考虑到每个国家地区不同的情况，我们都会进行独立评估。
相较而言，德琪团队在澳洲和亚太地区的经验非常丰富。从塞利尼索的例子也可以看出来，除了在中国大陆获批以外，其在澳大利亚、韩国、新加坡等国家以及中国台湾等地区都已经获批，陆续还将在亚太更多国家地区进行申报。值得一提的是，塞利尼索进入澳洲的医保体系也是创造了记录，业界平均需要500天左右，而德琪只用了半年的时间。
实际上，做药是不分国界的，好药就是好药，有效就是有效。针对不同的早期分子，如果能针对中国、澳洲、美国等不同国家地区的人群进行差异化的试验设计，得到相应的早期临床数据，那么对产品最优剂量的选择、后续的关键注册临床研究、申报上市、以及上市后临床实践中的应用都会起到比较好的支撑作用。
医药魔方：差异化的临床开发是从哪几个维度考量的？
张晓静：差异化是相对的概念，可大可小。首先，公司战略层面上就要有差异化的考量。选择高风险高回报的新靶点还是成功率高的“卷”靶点，临床开发策略及侧重点是完全不同的。
对于潜在的泛瘤种治疗靶点，如何选择优先瘤种进行研发，如何选择潜在联合疗法开发，都是差异化布局需要考虑的维度。针对每一个研究，患者人群入排标准的选择也将影响产品后续适应症的差异化。
从分子差异化的角度而言，研发企业针对同一靶点通常都有很多个候选分子，是选活性最强的、活性相对强但兼顾了安全性的、还是耐受性最好的便于后期开发联合治疗进入临床的，这些源头上的设计考量很大程度上决定了后续研发过程中差异化开发的方向。
总之，现在任何一个我们叫得上名字的靶点，研发的企业可能都有很多家，所以我们要把差异化研发的意识贯穿在临床开发的每一个方面。
医药魔方：加入到德琪以来，您对德琪未来临床开发方向做了那些规划？
张晓静：德琪最初吸引我的就是它的差异化考量和国际化视野，我也希望我加入后能够在整个临床开发决策中贯彻这两个鲜明的特点。差异化方面，就像刚说到的一样，我们要有意识地在各个临床开发阶段寻找产品差异化的可能，更快更高效的用临床研究数据将差异化还原和呈现。
国际化方面，虽然出海之路充满艰辛和坎坷，但我们还是希望能够坚持不懈地朝这个方向努力。其实出海也分近海和远海，现在塞利尼索可以说已经成功走出近海。与此同时，我们早研阶段的几个分子也在美国、澳洲等多个国家和/或地区同步进行临床试验。我希望能够跟团队一起，结合德琪的特点和优势，运用差异化的临床开发策略找到真正适合我们药物的获益患者人群、找到药物的合适剂量，以详实充分的数据为基础让全球的肿瘤患者从中获益。
耐心之树，结黄金之果
医药魔方：您在职业上取得的成就可以说是很多年轻人的奋斗目标，能否结合经历和体会，给我们分享一下您职业成功背后的因素？
张晓静：兴趣和坚持非常重要。我在肿瘤科做临床医生的时候机缘巧合地作为研究者参与了很多国际多中心临床研究，通过接触跨国药企的创新药临床研发理解了新药的开发历程。这些经历让我发现自己对这个领域很感兴趣，所以又重新选择了企业的临床研发这个方向。同样对年轻人来说，找到自己感兴趣的领域，坚持下去一定会越来越好。短期遇到困难或者迷茫时想想自己当初选择的初衷，想想自己的长期目标，会对坚持很有帮助。
医药魔方：目前来看，新药研发是一份前景可期的工作。您作为一个前辈，对于入行的“后浪们”有什么忠告或者是建议？
张晓静：从长期来看，我认为新药研发领域毫无疑问是一个朝阳行业。我是医学专业出身，做过几年医生，深深的了解目前很多疾病的有效药物还是太少，新药研发的需求是长期而巨大的。
一个好的靶点或药物需要实力的积累与机遇的到来。像格列卫（伊马替尼）、赫赛汀（曲妥珠单抗）、利妥昔单抗等这样的重磅炸弹药物是可遇不可求的，需要多年基础研究的积累。当某一明星靶点药物成功商业化，它就会点燃行业内的研发热度；如果有几年不出新的明星靶点，大家就又重新开始找方向。前些年出现了PD-1/PD-L1免疫治疗，这两年又出现了双抗、ADC等药物，希望未来会有一代又一代的疗效显著的热门靶点来填补目前巨大的临床需求，也希望行业内的有志青年们可以在此过程中找到自己的兴趣点，坚持自己的信念，坚定地努力下去！
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