导读
近日，云南大学邵志会团队报道了一种Pd-催化的不对称联烯烷基化策略，用于通过使用P-手性BIBOP型配体直接官能团化1H-吲哚。该过程的区域选择性 (N1/C3)可以有效切换。在MeCN中，在高温下使用Cs2CO3，以优秀的产率和对映选择性得到具有轴向手性的 N1-烷基化吲哚，其立体中心不与氮相邻。在室温下在DCM中使用 K2CO3，可以获得手性C3-烷基化吲哚。
正文
手性吲哚化合物广泛存在于生理活性天然产物、药物分子及农用化学品中。发展不对称催化方法合成手性吲哚化合物，已成为不对称催化合成领域的研究热点之一。以往文献报道的吲哚化合物催化不对称烷基化反应限于“含中心手性结构”吲哚化合物的合成，尚未有直接合成“含轴手性结构”吲哚化合物的报道，且大多数烷基化反应主要或完全发生在吲哚的C3位（C3位的固有亲核属性）。在直接催化吲哚N1位烷基化反应中，大多数的反应模式是在吲哚底物中引入吸电子基团或在C3位安装取代基，以及开发一些合成手性N-烷基化吲哚的间接方法。因此，对于“结构和电性无偏（structurally and electronically unbiased）”吲哚底物，催化其N1位不对称烷基化具有更大的挑战性。吲哚底物与相同亲电试剂的直接催化不对称区域发散式N1/C3烷基化是另一个具有挑战性的问题。
近日，云南大学邵志会团队报道了首例通过联烯烷基化策略直接催化1H-吲哚的不对称官能团化反应。通过一种新的P-中心手性配体WingPhos-Pd催化，吲哚的直接分子间不对称N1联烯烷基化以高产率、高对映选择性和高区域选择性实现。该反应具有十分广泛的底物适用范围，对“结构和电性无偏”吲哚底物N1位显示出完全的区域选择性。通过碱和溶剂的简单调控，区域发散式催化不对称合成C3-轴手性联烯吲哚化合物。同时，作者发展了一类新的三取代联烯醇衍生物亲电试剂，成功实现了三取代联烯醇衍生物与吲哚底物（N1位）动力学拆分及（C3位）动态动力学不对称转化。不仅可以实现区域发散性控制，而且能够实现“动态动力学转化”过程和“动力学拆分”过程的精准控制，从共同原料出发，多样性发散式地得到三种具有不同结构的三取代轴手性联烯化合物。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。
图1. 研究背景及本文工作（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者对吲哚1a和二取代联烯醇衍生物2a的联烯烷基化反应进行了条件筛选。在确定最优条件后，1）对合成N1-二取代联烯吲哚化合物进行底物范围考察：对于各种电性和取代模式的吲哚底物以及（1o, 2o, 3o-alkyl or aryl）二取代联烯醇衍生物的底物，该反应都有良好的普适性。同时，考察了其他几种有价值N-杂环化合物，如：咔唑、吡咯、咪唑、吲唑、吡唑及吲哚酮类化合物，都获得了高对映选择性的N-联烯烷基化产物。2）对合成C3-二取代联烯吲哚化合物进行底物范围考察，以良好的产率和对映选择性获得了各种手性目标产物。
图2. 二取代联烯底物范围（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者将该反应拓展到三取代联烯醇衍生物的底物，遗憾的是在二取代联烯醇衍生物的反应条件下未取得优异的结果。经过一系列条件优化，作者发现与先前的外消旋二取代联烯亲电试剂的联烯烷基化反应（通过动态动力学不对称转化（DyKAT）途径进行）不同，吲哚N1位与外消旋三取代的联烯亲电试剂的联烯烷基化反应通过动力学拆分（KR）过程进行。作者成功实现了该动力学拆分过程（s-factors up to 206），获得了手性N1-三取代联烯吲哚化合物及手性三取代联烯原料。
图3. 三取代联烯底物扩展之N1位联烯烷基化（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
有趣的是，与吲哚N1位和外消旋三取代的联烯亲电试剂的联烯烷基化反应通过动力学拆分（KR）过程不同，吲哚C3位与外消旋三取代的联烯亲电试剂的联烯烷基化反应通过动态动力学不对称转化（DyKAT）途径进行，以高收率和高对映选择性得到手性C3-三取代联烯吲哚化合物。
图4. 三取代联烯底物扩展之C3位联烯烷基化（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者通过一系列控制实验，揭示了轴手性控制、吲哚化合物N1和C3位点选择性控制以及“动态动力学转化”和“动力学拆分”过程控制的原因。
总结
云南大学邵志会团队发展了首例通过联烯烷基化策略直接催化吲哚N1、C3位的不对称区域发散式反应，实现了一系列手性的二取代、三取代联烯吲哚化合物的不对称催化构建。在此过程中，提供了KR和DyKAT之间的可切换化学选择以及N1和C3位置之间的可转换区域选择的罕见例子。本研究中引入的三取代联烯亲电试剂将为手性三取代联烯的催化不对称合成开辟新的途径。
文献详情：
Taochun Zha, Jiehui Rui, Zhihan Zhang, Dongqiang Zhang, Zhirong Yang, Peiyuan Yu,* Yingcheng Wang, Fangzhi Peng, Zhihui Shao*. Direct Catalytic Asymmetric and Regiodivergent N1- and C3- Allenylic Alkylation of Indoles. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202300844