有哪些药物,可以帮助我们改善睡眠质量,提高生活质量,拥抱快乐、舒心、健康的生活呢?

改善睡眠质量的药物种类

首都医科大学附属北京天坛医院王春雪教授将改善睡眠质量的药物分为4大类:

一是经典老药,又便宜,又好用,年头久,人人都会用,哪都买得到。

二是后起之秀,针对经典老药的一些问题进行了改善

三是未来之星,因为药物总有不良反应、安全性等不同问题,进一步改善问题的新药就被称为“未来之星”。

四是“他山之石”,睡眠问题往往与其他疾病同时发生,有时候解决了其他疾病,睡眠问题也会迎刃而解。

了解睡眠生理知识,有助于理解如何选药

人一晚上几个小时的睡眠,过程可以简单的分为2个阶段,一个阶段叫REM期(即快速眼动睡眠期,此阶段眼球会不停地左右摆动),一个阶段叫NREM期(即非快速眼动睡眠期)。

在这2个阶段的基础上还可以细分,NREM期可以分为N1、N2、N3

N1、N2合起来叫浅睡期睡得非常轻、非常浅、容易醒,但是,即使是浅睡眠,对我们的大脑也是有滋养作用的,它也是非常重要的。

N3期也叫慢波睡眠,这个阶段各种感觉功能减退,骨骼肌反射活动和肌紧张减退、自主神经功能普遍下降,但胃液分泌和发汗功能增强,生长激素分泌明显增多。慢波睡眠有利于促进生长和恢复体力。

此外,前面所提REM期,做梦一般就发生在这个时期,对我们的情绪调节、记忆巩固有非常重要的作用,因此,它与N3期也叫“核心睡眠”,如果睡眠时间比较短,但是这2个期的睡眠时长保证了,那么睡眠质量还是很好的,这也是有的人睡得少依然精力充沛、精神饱满的秘密所在。

经典老药

经典老药主要是安定类,统称为苯二氮䓬类(BZDs)

这些药为什么吃了就犯困呢?是因为它激活了GABA受体,GABA受体是抑制性递质GABA发挥作用的受体,它越活跃,人就越困,越困就起到了镇静作用。

GABA受体又分了A、B、C、D等很多种,研究最多的是A受体,其中又有很多亚基,α1、α2、α3、α5。BZDs作用于GABAα受体(α1、α2、α3、α5亚基),Cl离子通道开放频率增加,大量Cl离子流入神经元,导致细胞膜超极化,神经元困了(兴奋性下降),发挥镇静催眠作用。

但是,其中α1是起到镇静作用的主要受体,BZDs它作用于多个受体,也导致了明显的不良反应。

这就是经典老药,虽然有效且便宜,但是有肌肉松弛、认知记忆功能损害等不良反应,且停药可能引起反跳性失眠和撤药反应,并有导致滥用的倾向。

好处是可以抗焦虑,对于那些焦虑又睡不着觉的人,这个药是一个非常好的选择。

但是,这类药分好多种,每一种都有自己的特点。简单地说,可以分为短效的(很快起作用的)、中效的、长效的,起效时间不同,可以应用的患者类型也有所不同。

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常见的苯二氮䓬类药物(图片来源:医学界神经病学频道)

比如咪达唑仑半衰期短,起效快,应用于半天睡不着觉的人身上,让他尽快进入睡眠状态;但由于它的半衰期短,可能患者半夜又醒了。

如果需要较长的催眠作用时长,就需要应用半衰期长的药物,此时如果太长也麻烦,可能该起床工作了,还醒不来,导致白天犯困(嗜睡)。

总而言之,BZDs对睡眠结构的影响如下:

①缩短睡眠潜伏期,减少觉醒次数,增加睡眠时间;

②增加NREM N2时间;

③减少NREM N3期时间;

④减少REM期时间。

值得一提的是,NREM N3期和REM期是“核心睡眠”期,因此,服用BZDs后,睡觉的感觉与正常人进入正常睡眠的感觉是不一样的,可能并没有达到自然睡眠的状态,同时也有一些副作用,如肌肉松弛、跌倒风险、认知风险、呼吸抑制、成瘾性等。

所以,它比较适合一部分患者在一段时间中使用。

后起之秀

后起之秀有很多种,特别巧的是它们的英文大多是“Z”开头,也被称为Z类药物,它也属于苯二氮䓬受体激动剂(BZRAs),同样能改善入睡困难和睡眠维持困难,但是选择性比较强。

前文提及BZDs作用于α1、α2、α3、α5,而这个后起之秀——BZRAs更加专注地作用于α1,常用的有酒石酸唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、扎来普隆。

后起之秀通常起效比较快,但也不是说非常快,总体而言,第二天的犯困(嗜睡)会比较少,一晚上基本可以代谢完毕。

而且,肌肉松弛、呼吸抑制、认知风险相对更低,也不那么容易成瘾,相比经典老药就有一些优势。

非苯二氮䓬类 vs. 苯二氮䓬类(图片来源:医学界神经病学频道)

以唑吡坦、佐匹克隆为例,唑吡坦临床常用,起效快,弊端是如果老年人吃药后去刷牙、洗脸、上厕所,有些老年人可能就会摔在卫生间,还没刷完牙、洗完脸,药就起效了,对于较为敏感的患者,起效太快会带来困扰。

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镇静催眠药物半衰期及药代动力学参数(图片来源:医学界神经病学频道)

因此给予唑吡坦时,常常嘱咐患者,躺在床上再喝水、吃药会比较安全。而佐匹克隆起效时间约为1~2小时,可以让患者先吃药,再做睡前准备工作,安全性更高;而且从半衰期来看,佐匹克隆5~6小时的半衰期,在第2天的嗜睡反应通常会比较少,比短效的药物可能就更有优势。

比如扎来普隆的半衰期只有1小时,可能半夜2点、3点又醒了,还要纠结要不要再吃药,可能影响患者情绪,带来焦虑,相比之下,一觉自然醒自然是最好的。

未来之星

首先,需要了解与睡眠障碍的神经生化机制——食欲素(Orexin)与褪黑素(Melatonin)。

食欲素为何可以调控睡眠?

神经肽食欲素(也称下丘脑分泌素)与睡眠觉醒密切相关,具有促觉醒效应。人体内该物质的缺乏会使人犯困,需要使用食欲素激动剂;活跃会使人失眠,特别精神,使用食欲素拮抗剂。

详细的说,食欲素是促进觉醒的神经递质(乙酰胆碱、组胺、去甲肾上腺素和血清素)的关键上游控制器,需要结合相应受体(OX1R和OX2R)发挥作用。

而拮抗OX1R可能抑制REM睡眠,而OX2R的激活是从清醒到NREM睡眠的过渡所必需的。

那么,药物就可以通过拮抗这2种食欲素受体来减少清醒,从而促进睡眠,这种药物就叫双重食欲素受体拮抗剂(DORAs)。

DORAs(图片来源:医学界神经病学频道)

苏沃雷生:于2014年美国和日本上市,改善睡眠后总觉醒时间效果明显,可能会增加REM期θ波密度,最常见不良反应为嗜睡及REM期提前。

莱博雷生:2019年美国,2020年日本和加拿大上市,中国SUNRISR 3(Ⅲ期试验)正在进行中,初步认为能够改善总睡眠时间、减少清醒,有不同规格(5mg、10 mg),10 mg效果更好但患者耐受性更差,常见不良反应为嗜睡。

Daridorexant。

褪黑素

褪黑素由松果体产生,以昼夜节律模式释放入血流后可调节睡眠-觉醒周期。

为什么老年人的睡眠周期有问题呢?主要是由于生理原因,大部分激素分泌减少,褪黑素分泌也是减少的,或者功能低下,又或者节律分泌异常(如白天无日照,晚上灯火通明,违背自然光源节律的情况下,褪黑素分泌也会异常),从而导致睡眠障碍。

褪黑素参与调节睡眠觉醒周期,改善时差变化所致睡眠觉醒障碍、睡眠觉醒时相延迟障碍等昼夜节律失调性失眠觉醒障碍,但使用普通褪黑素作为催眠药,尚无一致性结论。

褪黑素受体激动剂雷美尔通能够缩短睡眠潜伏期,提高睡眠效率、增加总睡眠时间(合并OSAS患者可用)。

阿戈美拉汀是褪黑素受体激动剂,也是5-HT2C受体拮抗剂,具有抗抑郁和改善睡眠的双重作用,但需要监测患者肝损害情况。

除了食欲素和褪黑素相关药物,还有5-HT2受体拮抗剂,5-HT参与痛觉、睡眠、体温调节,作用于不同受体亚型也有不同药理作用。通常认为5-HT2A受体与睡眠相关,阻断5-HT2A受体,延长慢波睡眠,增强低电压脑波活动,改善睡眠。正在研发的一个叫APD125的药,就是选择性的2A受体拮抗剂,也敬请期待。

他山之石

举个例子,情绪不好影响睡眠质量,睡眠质量差,情绪更加不好,也就是说,负性情绪破坏睡眠,睡眠障碍加重负性情绪,互为因果,形成恶性循环。

此时,单纯的给予镇静催眠药,治疗效果可能并不好。对于抑郁合并失眠的患者,通常更推荐抗抑郁药+镇静催眠药联用的治疗方案。

那么,需要考虑联合用药时药物间相互作用的问题,可以参考相关指南/共识。

另外,常用的具有镇静作用的抗焦虑抑郁药物如下:

常用的具有镇静作用的抗焦虑抑郁药物(图片来源:医学界神经病学频道)

经过对各类药物的学习,相信对失眠的治疗药物有了进一步的理解,这些药物为什么能催眠?有什么异同?授人以鱼不如授人以渔,让我们感谢王春雪教授。

本文整理自2021脑血管病北京论坛上首都医科大学附属北京天坛医院王春雪教授的精彩讲座——《治疗失眠药物新进展》。

撰文 | 医学界会议记录组

审核专家丨李土明 副主任医师

责任编辑丨陆离先生

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