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抗病毒感染治疗 尽早干预是关键
新冠病毒尚未停止突变与传播的步伐。3月18日晚，中疾控官网发布《全国新型冠状病毒感染疫情情况》[1]，2022年9月26日至2023年3月16日，全国共报送33486例本土病例新冠病毒基因组有效序列，均为奥密克戎变异株，共存在107个进化分支，主要流行株为BA.5.2.48（45.6%）、BF.7.14（23.8%）、BA.5.2.49（9.9%）和DY.1（8.4%），并首次发现XBB.1.11.1、XBB.1.9和XBB.2.3突变株。
图1 全国新型冠状病毒变异株变化趋势图
然而，经历了第一轮新冠病毒感染高峰后，发热门诊就诊患者人数又出现了小高峰。全国（不含港澳台）于2023年第6周（2月6日-12日）以来流感病毒阳性率呈上升趋势。近3周（2月24日-3月16日）发热门诊就诊人数波动增加后开始呈现平台波动，3月16日为48.3万人次。据国家流感中心监测数据，近期甲型流感病毒感染进入高发期，且以甲型H1N1为主[2]。
此前，中国疾控中心流行病学首席专家吴尊友教授曾公开表示，流感和新冠没有交叉保护作用，感染了流感病毒不能产生对新冠病毒的保护力，反之亦然。在流感病毒与新冠病毒双流行的境况下，两种病毒感染有哪些症状及危害差异？是否会出现合并感染？分别要如何治疗？
流感？新冠？
差异究竟在何处！
流感病毒分为甲、乙、丙、丁四型，其中甲型和乙型可引起具有高度传染性的急性呼吸道症状，属于丙类传染病[3]。流感在我国以冬春季多见，临床表现以高热、乏力、头痛、咳嗽、全身肌肉酸痛等全身性症状为主，而呼吸道症状较轻。流感病毒容易发生变异，传染性强，人群普遍易感，发病率高，每年都会在全球范围内引起季节性疫情，并能引发不可预测的大流行，是全球关注的重要公共卫生问题[4]。
新冠病毒感染在症状上与流感有相似，会出现发热、咳嗽、气短、乏力、咽喉疼痛与全身肌肉酸痛等症状，在未明确诊断的情况下容易与流感相混淆（表1）。需要强调的是，感染新冠病毒后除了会有较重的呼吸道症状，部分患者还可能会出现味觉、嗅觉异常等症状，即使在康复后也可能会出现心血管、神经等多系统症状，也就是所谓的“长新冠”[5]。
表1 新冠病毒感染与流感病毒感染对比
此外，新冠病毒感染与流感病毒感染均可导致严重不良事件发生，但发生率有差异。对比2019年12月-2020年3月武汉市新冠病毒感染患者和2009年美国甲型H1N1流感大流行时期患者的住院率和死亡率，数据显示新冠病毒感染住院率超过流感病毒感染的3.1倍，死亡率也显著超过流感病毒感染，其中老年患者的住院率和死亡率更高[6]。另外，在免疫功能低下患者中，新冠病毒感染患者的住院死亡率显著高于流感病毒感染患者（33.3% vs .11.6%，P=0.01）[7]。这提示无论是新冠病毒感染还是流感病毒感染，老年人和免疫功能低下人群都属于重症高危风险人群，需要加强防护。
流感病毒感染还会上调患者体内ACE2受体的表达，而ACE2受体正是新冠病毒感染人体的“入口”，这可能会增加新冠感染风险[8]。不仅如此，流感和新冠合并感染患者的症状发生率也更高，包括充血、咳嗽、发烧/寒战、头痛、肌痛/关节痛、咽炎和鼻炎[9]。另外还需要引起重视是，合并感染患者的死亡风险是未感染新冠和流感人群的5.92倍（95%CI：3.21–10.91），是仅感染新冠病毒患者的2.61倍（95%CI：2.36-2.88）[10]。而在经济负担方面，还有研究显示与新冠病毒感染患者相比，流感病毒合并新冠病毒感染的患者平均住院费用和总住院时长均显著增加[11]。
抗病毒感染治疗，
尽早干预是关键
流感和新冠在抗病毒药物治疗上有所区别，但临床一致认为均应尽早治疗以改善预后。研究显示，抗病毒治疗应在症状发生早期即开始，以阻断病毒的复制、传播，从而预防肺炎和其他并发症发生[12]。
针对流感，指南推荐神经氨酸酶抑制剂、血凝素抑制剂和RNA聚合酶抑制剂三种抗流感病毒药物[3]。与较晚开始或不使用神经氨酸酶抑制剂治疗相比，入院后立即开始治疗可将流感病毒感染患者住院时间减少19%[13]。
针对新冠，指南推荐小分子药物、单克隆抗体、特异性免疫球蛋白、康复者恢复期血浆治疗新冠病毒感染 [14] ，并在症状出现后，尽早开展抗新冠病毒治疗。研究显示在症状发作时或发病的第一周，患者的呼吸道中可观察到SARS-CoV-2载量峰值 [15] ，而高病毒载量会导致高炎症状态和严重感染的发生，如果不及时干预，将导致机体的免疫系统被过度激活，免疫平衡被打破，引发细胞因子风暴，影响患者后续病情走势 [16,17] 。
一项回顾性队列研究纳入了香港特别行政区在2022年2月22日至3月31日间共54355名门诊就诊或住院的新冠患者，结果显示在确诊后7天内接受抗病毒药物治疗的住院患者，死亡风险较未使用抗病毒治疗患者降低76%（HR=0.24，95%CI：0.19-0.29，P<0.0001）。门诊就诊的患者服用任意一种抗病毒药物，28天内急诊入院风险降低88%（P<0.0001）[18]。另外一项研究显示，对于具有重症高风险因素的新冠病毒感染患者，在症状出现3天/5天内使用3CL蛋白酶抑制剂治疗，新冠相关住院或死亡风险较安慰剂分别降低89%和88%[19]。
无论是流感病毒感染，还是新冠病毒感染，均需在症状出现后尽早给予抗病毒药物，尤其是高龄、合并基础疾病以及未接种疫苗的重症高风险人群，更应注意加强个人防护、加强免疫，感染后尽早进行抗病毒治疗，这对于尽快降低病毒载量、改善预后以及降低并发症的发生风险非常重要。
首款原研3CL抑制剂
带来更多选择
三年来，新冠病毒突变株不断演变，从阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔，到现在的奥密克戎，但无论如何突变，新冠病毒在人体内复制的机制却没有变化，3-胰凝乳蛋白酶样（3CL）蛋白酶和RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）都是新冠病毒复制的关键作用酶，并且高度保守。目前我国已有6款小分子抗病毒药物获批，均为3CL蛋白酶抑制剂或RdRp抑制剂。
针对3CL蛋白酶所开发的抗病毒药物主要是通过抑制3CL蛋白酶的活性，阻止多聚蛋白形成非结构蛋白，导致病毒RNA无法复制，从而从源头上抑制新冠病毒复制[20]。除此之外，3CL蛋白酶切割位点在冠状病毒中属于高度“保守”，不容易出现导致靶向3CL蛋白酶药物疗效降低的突变。同时，由于人体内没有3CL同源蛋白酶，所以在服用3CL蛋白酶抑制剂时，发生毒副作用的风险较小，安全性较高。
由中国科学院上海药物所、中国科学院武汉病毒所和先声药业联合开发的先诺特韦/利托那韦，作为我国首款自主研发、具备自主知识产权的3CL蛋白酶靶点抗新冠病毒口服小分子创新药已于近日在我国获批上市。先诺特韦/利托那韦这类国产新冠药物的出现，不仅为我国新冠治疗带来了全新选择，也为社会公众带来了安全感。
先诺特韦/利托那韦的注册临床研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的大样本Ⅱ/Ⅲ期临床研究[21]，纳入有症状的轻中度新型冠状病毒感染、首次感染≤5天且症状发作≤3天的成人受试者。主要终点为从首次给药至11种目标症状[包括：咳嗽、鼻塞或流涕、咽痛或咽干、呼吸短促或呼吸困难、头痛、感觉发热或发热、寒战或颤抖（或畏寒）、肌肉或全身疼痛（或酸痛）、恶心、呕吐、腹泻]首次持续恢复（症状评分均为0且持续2天）的时间，次要终点包括病毒学指标等。
该研究结果显示，相较安慰剂，先诺特韦/利托那韦显著缩短患者症状恢复时间、降低病毒载量以及缩短核酸转阴时间。亚组分析结果显示，先诺特韦/利托那韦也能显著缩短高风险人群的症状恢复时间（图2-5）。该研究支持先诺特韦/利托那韦附条件获批用于治疗轻中度新冠病毒感染的成年患者。
图2 11种目标新冠病毒感染症状中位恢复时间/小时
先诺特韦/利托那韦显著缩短11种目标新冠感染患者症状首次达到持续恢复时间35.05小时
图3 高风险人群11种目标新冠病毒感染症状中位恢复时间/小时
先诺特韦/利托那韦显著缩短11种目标重症高风险新冠感染患者症状首次达到持续恢复时间56.92小时
图4 治疗第五天的新冠病毒载量变化/ log10 拷贝/ml
先诺特韦/利托那韦组用药后第5天的病毒载量对比安慰剂显著下降，差异为-1.43log10拷贝/mL
图5 核酸转阴中位时间
先诺特韦/利托那韦组用药后核酸转阴时间较安慰剂组缩短52.42小时
该研究还显示，先诺特韦/利托那韦在中国轻中度新冠感染成人患者中安全性、耐受性良好，研究中所发生的不良事件均为轻/中度，无4级和5级的不良事件发生，无死亡病例，生命体征及心电图未见明显异常变化。
总结
针对流感病毒感染，目前我们已有较完善的治疗方案；针对新冠病毒感染，我们也有先诺特韦/利托那韦等小分子抗病毒药物作为武器，能够为轻中度新冠病毒感染成人患者、重症高风险感染患者带来诸多临床获益。尽管病毒“防不胜防”，但相信只要能够积极接种疫苗、做好防护以及在感染后尽早进行抗病毒治疗，我们将不再惧怕新冠大流行！
参考文献：
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[2]https://ivdc.chinacdc.cn/cnic/zyzx/lgzb/202303/t20230308_264131.htm
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[21]https://mp.weixin.qq.com/s/AqqTjTGx8Fy9qZCcvn7onA
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