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作者：Sophia
导读：这项研究对于科学家对胰腺癌（最具治疗抵抗力的癌症之一）的了解至关重要，因为它连接了胰腺癌中存在的高风险肿瘤基因型与特定的分子和细胞罪魁祸首，未成熟的中性粒细胞 - 参与在胰腺肿瘤微环境中创建免疫抑制网络。
3月22日，由迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心的研究人员领导进行的研究“Cell-autonomous Cxcl1 sustains tolerogenic circuitries and stromal inflammation via neutrophil-derived TNF in pancreatic cancer”，发表在美国癌症研究协会的期刊《Cancer Research》上。研究人员首次确切地展示了未成熟的中性粒细胞，作为免疫系统重要组成部分的白细胞，如何被胰腺癌劫持以驱动免疫抑制和治疗抵抗力。
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-1046
研究背景
01
当前，研究人员正在开发一种新的纳米工程平台，在不杀死中性粒细胞的情况下靶向中性粒细胞，这样就可以靶向中性粒细胞内的耐受性——“免疫抑制”信号机制。
研究人员利用尖端技术，包括单细胞生物学，通过使用空间技术来了解胰腺肿瘤微环境中的细胞关系。同时，使用高维测序来了解癌细胞和中性粒细胞如何协调这种串扰。他们将这一切与机制和转化研究结合在一起，使用某些药物来克服细胞和动物模型中的化疗耐药性。
研究结果
02
研究表明，KRAS-TP53基因组共改变与胰腺导管腺癌（PDAC）患者的免疫排斥微环境和、化疗耐药性和低生存率有关。通过将KRAS-TP53协同性视为高风险生物学的模型，研究人员通过使用成像质谱细胞术在人PDAC细胞中的CXCR2 +中性粒细胞衍生的抑制细胞相互作用，将细胞自主Cxcl1确定为空间T细胞限制的关键介质。
LSL-K-rasG12D/+；Trp53R172H/+；Pdx-1Cre/+（KPC）细胞重新编程中性粒细胞的运输和功能动力学以克服T细胞排斥，并以T细胞依赖性方式控制肿瘤生长。从机制上讲，中性粒细胞衍生的TNF是这种免疫学重新布线的中枢调节因子，通过跨膜TNF-TNFR2相互作用刺激肿瘤细胞和癌症相关成纤维细胞（CAF）的前馈Cxcl1过度产生，T细胞功能障碍和炎症性CAF极化。TNFR2抑制破坏了这种回路，提高了体内化疗的敏感性。
总之，我们的研究结果揭示了癌细胞—中性粒细胞串扰，其中上下文依赖性TNF信号放大基质炎症和免疫耐受，以促进PDAC的治疗耐药性。
研究意义
03
论文描述了胰腺癌中以前未被识别的信号回路，该信号电路在胰腺肿瘤微环境中引发免疫抑制和促进肿瘤的炎症，最终产生治疗耐药性。这种治疗耐药性的中枢调节剂是中性粒细胞衍生的TNF信号传导。TNF或肿瘤坏死因子是体内引起炎症的物质。
Datta表示：本研究是第一个涉及未成熟中性粒细胞的免疫抑制信号的研究——发展胰腺癌的最早哨兵。这表明中性粒细胞是这个回路中的主导角色。这是对癌细胞如何与中性粒细胞交谈以及中性粒细胞如何在胰腺肿瘤微环境中这种免疫抑制性炎症戏剧中的主要参与者的首次描述。
参考资料：
https://medicalxpress.com/news/2023-03-neutrophils-major-culprits-treatment-resistance.html
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-1046
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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