在当时清朝的西北地区，和卓是中亚伊斯兰社会的精神支柱，各地传承着许多和卓家族的血脉。比如在布哈拉和塔什干，便各自有四个分立的和卓家族，“大小和卓”波罗尼都和霍集占便出自其中的一支——阿扎姆家族。
伴随着苏菲主义在中亚的传播，和卓因其血统和道统得到了广泛的信仰。在传说中，和卓作为现世存在的“神”，能够创造各种奇迹，甚至能使死人复活。除了平民的狂热崇拜外，当时的统治者也纷纷以其为精神导师。
大约在16世纪中叶，和卓势力就已经开始渗入新疆地区，当时的伊斯兰苏菲派宗教领袖穆罕杜姆·阿扎姆从布哈拉来到喀什噶尔传教。
当地的统治者及武装
穆罕杜姆·阿扎姆此人代表了中亚和卓政治的顶峰，有“神学源泉”“真理的卫护者”等称号，具有崇高的威望。因此，在传教过程中，他很快获得了大量当地居民的虔诚信仰。
穆罕杜姆·阿扎姆在传教之余娶了当地女子为第三房妻子，生下一子，名为伊斯哈克·瓦里。在他死后，庶出的伊斯哈克·瓦里与长兄穆罕默德·伊敏争夺教主之位失败，遂辗转来到母亲的故乡喀什噶尔。他在叶尔羌汗国统治者的支持下，在当地取得了巨大成功，其信徒被称作“黑山派”(教徒礼拜时戴黑帽)。
但其长兄之子穆罕默德·玉素布和卓一派势力随后也进入新疆，其信徒被称作“白山派”(教徒礼拜时戴白帽)。白山派最初在哈密一带发展势力，其后又发展至喀什噶尔。于是两派因争夺信徒爆发了激烈的冲突。
黑山派因为得到了汗国统治者的支持，最初处于优势地位，而白山派直到穆罕默德·伊敏的孙子阿帕克和卓时才成功翻身。
1667年，阿帕克和卓支持的尤勒巴尔斯夺取了叶尔羌汗位。在新大汗的支持下，白山派对黑山派进行了残酷镇压。黑山派自然不愿引颈就戮，也发动信徒进行反击，由此爆发了一系列的宗教战争。
1670年，黑山派的支持者伊斯玛业勒取得内战胜利，夺回大汗宝座，这次轮到白山派被大肆屠杀了，阿帕克和卓也被驱逐出境。
阿帕克和卓被驱逐后，他为了寻求支持者，四处漂泊流浪，曾东游至甘肃、青海一带，在当地的门宦中留下了许多传说。
最后他来到了西藏拉萨，拜倒在五世达赖阿旺罗桑嘉措座下。他哀求达赖喇嘛帮助他夺回喀什噶尔的统治权。五世达赖答应了其请求，给他的弟子准噶尔大汗噶尔丹写了一封信。
当地的统治者
带着这封信，阿帕克和卓来到伊犁准噶尔的汗廷，请求准噶尔出兵相助。噶尔丹此时已夺取了哈密、吐鲁番等地，早就对南疆地区虎视眈眈，达赖的来信正中下怀。
1678年，噶尔丹率兵1.2万，以阿帕克和卓为向导，向喀什噶尔进军。蒙古人一路高歌猛进，很快便灭亡了叶尔羌汗国。
阿帕克和卓也在蒙古人的支持下，成为喀什噶尔、叶尔羌等地的统治者，并自称“宇宙之主”。为了讨好准噶尔人，这位“宇宙之主”残酷剥削庶民，每年都要向准噶尔汗国进贡10万腾格的白银，同时每月另外进贡4000腾格白银以供噶尔丹使用。
阿帕克和卓废除了原先叶尔羌汗国的一系列制度，转而在各地以“沙里亚法”“施政，以各种宗教法官、审判官作为地方行政长官。
在其宗教禁锢政策下，当地文化遭到了极大摧残，著名的喀什噶尔天文台被拆毁，学校成为念经场所，图书馆中数以万计不符合苏菲派教义的图书均被付之一炬。
为了缴的上缴给准噶尔汗国的贡赋，同时也为了满足他本人及其家族穷奢极欲的享受，阿帕克和卓实行竭泽而渔的经济剥削政策，使人民“如居水火”，凡是异己分子，都被无情杀戮。
其统治很快便遭到了辖内人民的反抗，各地纷纷爆发起义，连白山派的老巢喀什噶尔都被暴动群众所占领。叶尔羌汗国的残余势力也趁机起事，阿帕克和卓不得不狼狈逃往准噶尔人的控制区域。
准噶尔军队
不过，在准噶尔大军的支持下，各路反抗者都被镇压下去，阿帕克和卓再次登上汗位。他大肆反攻倒算，四处捕杀黑山派信徒，黑山派的舒艾布和卓等首领纷纷被杀，只留下逃亡到撒马尔罕地区的达涅尔和卓一支。
1694年，阿帕克和卓为修建其陵墓大兴土木，横征暴敛，叶尔羌的黑山派再次暴动，冲进王宫将其处死。阿帕克和卓死后，其长子叶海亚与他的继母哈纳姆帕德莎为争夺统治权爆发了激烈冲突，叶海亚及其追随者失败被杀，白山派元气大伤。
1696年，白山派和卓的后台噶尔丹也因为昭莫多之战战败，势力一蹶不振。叶尔羌汗室后裔阿克巴什趁机再次发起暴动，哈纳姆帕德莎在出逃途中被杀。
阿克巴什夺取叶尔羌地区的统治权后，从撒马尔罕请回了黑山派的达涅尔和卓，白山派则在喀什噶尔拥立阿哈玛特和卓为汗。
此时，噶尔丹已兵败身亡，黑山、白山两派均想借此机会摆脱准噶尔汗国的控制。新任准噶尔汗策妄阿拉布坦自然不愿看到这样的局面出现，他先后发动两次远征，碾碎了和卓们的反抗。
不过，准噶尔人还是继续保留了和卓傀儡政权，他们任命达涅尔和卓为天山南路叶尔羌、喀什喝尔、和田、阿克苏四城的代理人，条件是达涅尔和卓必须如往常那样支付巨额贡金，阿哈玛特和卓则被羁押于伊犁。
1730年，达涅尔和卓病死，此时的策妄阿拉布坦之子淮噶尔汗噶尔丹策零下令将天山南路叶尔羌、喀什噶尔、阿克苏、和田四城分别授予达涅尔和卓的四个儿子。
当地军队形象
1745年，噶尔丹策零去世，准噶尔汗国由此陷入内乱，7年间换了4位大汗。清军也于1755年再次发起了对准噶尔的远征。黑山派和卓们见良机已至，便发动信徒将准噶尔派驻天山南路各地的官吏、驻军、商人全部驱逐。
此时，准噶尔达瓦齐汗的政权正在清军的打击下分崩离析，根本无暇顾及黑山派的叛变。在黑山派和卓额手相庆之际，清军大营迎来了两位表示归顺的客人。他们是白山派阿哈玛特和卓被羁押在伊犁期间所生的两个儿子：长子波罗尼都，称“大和卓”；次子霍集占，称“小和卓”。
清政府得到两人效忠后，认为“奇货可居”，决定派波罗尼都返回南疆，授予其招抚管理回部的权力。这一消息对黑山派和卓军来说无疑是晴天霹雳，他们集结起军队企图反抗，但在得到清军支持的白山派军队面前很快失败。黑山派和卓家族除阿布杜拉和卓外，全部被杀。至此，黑山派势力一蹶不振。
其后，大小和卓因其迅速取得的胜利滋生出巨大的野心，但这一野心却在清军的铁腕打击下灰飞烟灭。不过，虽然大小和卓已然授首，但其后裔却始终难以割弃对新疆的野望，觊觎着这片广袤的土地。他们以圣裔自居，不甘失败，掀起了一次又一次叛乱。
当时，霍集占没有子嗣，波罗尼都则有四个儿子。在战争中，波罗尼都年长的三个儿子均被清军俘获，唯有幼子萨木萨克被其乳母带往安集延。在那里，萨木萨克和他的后裔得到了浩罕统治者的庇护。
浩罕统治者虽然在境内严厉限制、打击和卓势力，将世俗权力置于宗教权力之上，不但放逐了阿扎姆家族的和卓，还处死了许多装神弄鬼的伊斯兰教士。但萨木萨克及其后裔在浩罕统治者眼里，却是可以利用的重要工具。
当时清军的形象
在之后的一个世纪里，大小和卓的后裔成了浩罕干涉新疆事务的重要砝码。清政府无疑也意识到了萨木萨克可能造成的隐患，多次派人前去交涉，要求浩罕逮捕并交出萨木萨克，但都被浩罕当局搪塞过去。
乾嘉以后，清政府国势进入衰退期，对边疆的统治也日渐腐败，这给了野心家可乘之机。嘉庆二十五年(1820年)以来，萨木萨克之子张格尔多次在浩罕的支持下，纠集人马越过边境侵入新疆，但前两次均被清军击退。
清政府要求浩罕交出张格尔，但仍被浩罕拒绝。浩罕的爱玛尔汗(他是浩罕首个称汗的统治者)甚至还向伊斯兰教名义上的共主土耳其苏丹报告，宣称他为了解救中国异教徒统治下的诸城，已经取得了一系列战事胜利。
清政府最初并未认识到边境形势的恶化，认为张格尔只是肘腋之患，浩罕方面则借机要求再次减免关税，但被清政府拒绝。浩罕因未能满足要求，遂以圣战为名，支持张格尔发动大规模入侵。
道光六年(1826年)7月18日，张格尔纠集500余人再次窜入新疆发动叛乱。此次他吸取了前两次失败的教训，在入侵前便派遣奸细潜入新疆，四处联络，并大造舆论，蛊惑了不少民众。
喀什噶尔参赞大臣庆祥派兵围剿，结果反被围困。清政府在收到边关急报后，于8月命伊犁将军长龄为扬威将军，调集各路援军3.6万余人会师阿克苏。
此时，张格尔仍顿兵于喀什噶尔城下，他虽裹挟了大批民众，但却缺乏攻城能力，只得向浩罕求援，称愿将喀什噶尔割让给浩罕。
在浩罕大军的支援下，张格尔终于在9月26日攻陷了喀什噶尔汉城，庆祥兵败自杀。张格尔又分兵先后攻陷英吉沙尔、叶尔羌、和田等地，建立了听命于浩罕的伪政权，并自封苏丹。
道光帝
但此时，各路清军已集合完毕，浩罕方面的援军则因为分赃不均已经离去。次年3月，清军发起反击，先后在洋阿尔巴特庄、沙布都尔庄、阿瓦巴特庄等地中歼灭叛军主力，于月底进抵喀什噶尔城下，粉碎了叛军的顽抗，张格尔不得不落荒而逃。至4月底，英吉沙尔、叶尔羌、和田等地已全部被清军收复。
但张格尔并不死心，于道光八年(1828年)春节再次窜入新疆，但由于其入侵期间的暴虐行为，南疆群众对他深恶痛绝。他无法立足，很快便在喀尔铁盖山被清军擒获，并于当年6月被解往北京，枭首示众。为此，清政府驱逐了浩罕商人，并中断了两国之间的贸易。
张格尔虽死，但浩罕并未放弃利用白山派和卓入侵新疆的野心。很快浩罕当局便找到了替代者，他便是张格尔之兄玉素甫。
道光十年(1830年)7月，浩罕大军4万余人护送着玉素甫侵入边境，沿路烧杀抢掠，再次兵围喀什噶尔，并进犯叶尔羌、英吉沙尔等地，但被清军分别击退。
浩罕见无法取胜，本土又受到布哈拉汗国进攻，只得退兵。同时，清政府方面因为财政负担严重，也不得不与浩罕媾和，不但发还了抄没的浩罕商人财产，还允许浩罕政府派遣官员呼岱达进入新疆境内，管理浩罕商人并征税。
大量浩罕商人进入喀什噶尔等地定居，生儿育女，并享受不被清政府管理的特权。这批特权阶层在喀什噶尔至少有6000人，成为一大隐患。
浩罕因此日益骄横，不断派兵侵扰边境，还在喀什噶尔自行对不属于其管辖的克什米尔、巴达克山商人擅自征税，甚至到各村镇委派官吏。
张格尔被解至北京
道光二十七年(1847年)7月，卡塔条勒(玉素甫之子)、倭里罕等和卓后裔纠集起人马再次掀起叛乱，这次叛乱史称“七和卓之乱”。
他们在喀什噶尔城内浩罕商人的内应下攻陷了回城，并再次进犯叶尔羌等地，一路上烧杀抢掠，犯下了许多可耻的罪行。
清政府急调各路清军围剿，当年11月，清军在战场上大败叛军，和卓及其幸存的走狗全部被驱逐出境。在逃亡途中，他们煽动、裹挟了1万多名维吾尔族群众随其一起出逃，结果这些群众衣食无着，又遇到大雪，许多人冻饿而死。
卡塔条勒因此次失败被当作了弃子，其掠夺来的大量财物均被浩罕当局没收，本人也成为囚犯，失去了自由。之后的10年间，又多次发生了和卓后裔窜入境内，企图掀起叛乱的事件，但均是小股流寇入侵。
直到咸丰七年(1857年)6月，倭里罕再次掀起了大规模的叛乱。倭里罕是张格尔弟弟巴布顶之子，自幼野心勃勃，曾度次策动板乱，得到了浩罕当局的青睐。
他在白山派大阿訇密尔爱玛提和南题洁罕商人的内应下，打着圣战的旗积侵入南疆，很快便控制了喀什噶尔、英吉沙尔、巴楚、叶尔羌等地区的大片土地，清军只得据守城堡以待援军。
倭里罕在其控制区域实行极其黑残酷的伊斯兰教法统治，每天都有几十人因违反其禁令被杀。他用砍下的头颜堆成了4座10层高的人头塔。直到9月，伊犁等地清军援兵陆续来损，解了各地之围，最终将其赶出了南疆大地。
平定叛乱
虽然清政府平定了浩罕当局所支持的历次和卓叛乱，但这同时也暴露出了清政府在新疆统治的种种弊端。其民族隔离政策人为地阻隔了新疆各族民众与内地在政治、经济和文化方面的交流，中原汉文化难以浸润新疆地区，使它仍停留在伊斯兰文化图，很难形成中华意识。
不少有识之士纷纷上书朝廷要求改变原有政策，解除限制进入南疆的律令，允许内地商民携眷垦种，通过移民实边加强对新疆的控制，以杜绝外部势力的窥伺。
道光十一年(1831年)，清政府终于颁布上谕，解除了不许汉族群众定居南疆的禁令，决定将西四城(喀什噶尔、叶尔羌、英吉沙尔、和田)可种之闲地，招民开垦。内地民众可以携带眷属前去定居，同时也可以耕种当地维吾尔族的土地。
随着禁令的解除，各地都出现了“眷户日增，人烟日众”“出口谋生者纷至沓来”的良好局面，南疆的社会生产也有了极大发展。
不过，新疆地区吏治的日益腐败严重破坏了原本和谐的民族关系，当地官吏“文荒武嬉，复犬羊其民而虐用之”。各级伯克作为土皇帝也是作威作福，他们以官府为后盾，鱼内乡里，残酷剥削百姓。
据统计，南疆257个伯克及其家族占据了当地40%的土地，库车地区的一名阿奇木伯克霸占的官田和民田竟多达42800余亩，并常年役使198户农奴为其无能服役。除此之外，伯克们还肆行摊派，回民百姓积怨入骨。
饱受压迫的民众
林则徐在滴成新疆时，在南疆地区看到的便是这样一幅景象：一路上不见炊烟，若是瓜果成熟季节还好，可以摘来充饥，除此之外，一天只有几个冷冰冰的馕饼充饥。大部分人都衣衫槛楼，不管寒冬酷暑，都是赤脚走路，连双鞋子都没有，生计十分艰难。
在这种情况下，新疆很快爆发了大规模的民众暴动。随后民众的反抗行动又被伊斯兰教上层教士攫取了领导权，导致清政府在新疆的统治秩序解体，最终为早已觊觎新疆的外国侵略者的入侵提供了可乘之机，并引发了为祸10余年的“阿古柏之乱”。