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近些年来，免疫学家在研究中逐渐发现，无论是先天性免疫还是适应性免疫都存在着性别差异，男性似乎不太容易受到自身免疫的攻击，但对抗病毒时候的表现却明显不如女性。新冠疫情三年的研究数据也提示，男性对病毒的易感性和感染后严重程度都是要更高的。
从基因层面来说，这种差异最可能就是由X染色体产生的，由于女性天然就比男性多出一条X染色体，这意味着许多X连锁基因在女性中的拷贝数是更多的，但这些基因会做什么呢？
据《自然-免疫学》的新研究，女性多出来的X染色体通常会经历X染色体失活，这可以使男女之间保持相似水平的X连锁蛋白表达。然而，这种失活并不完整，约有20%-30%的基因会逃过这一机制。
其中一个编码UTX蛋白的基因引起了研究者的兴趣，因为这个蛋白相当于一个表观遗传调控分子的角色，在自然杀伤细胞（NK）中参与了细胞抗病毒活性的调节。
在过去，研究者其实并不觉得NK细胞与男女的抗病毒差异性有关，因为男性体内NK细胞数量是明显要多于女性的，鉴于NK细胞的强大抗病毒特性，研究者甚至不能理解为何男性在抗感染战斗中竟然会占据下风。
可见，数量多并不代表免疫力就更强，我们需要的是能够做事的免疫细胞。
而UTK恰好就是这个增强NK动力的关键钥匙。根据作者的分析，雌性小鼠提取的NK细胞UTK的表达水平明显更高。与雄性小鼠的NK细胞相比，在面对促炎因子的刺激时，雌性小鼠会产生更多的干扰素-γ以及细胞因子。
▲作者发现雌性小鼠的NK细胞面对感染时会更加活跃并产生有效的细胞因子（图片来源：参考资料[1]）
这种差异似乎并不会受到性激素的影响，比如研究者尝试切除了小鼠的性腺，结果雌性和雄性小鼠体内的NK细胞数量没有变化，并且面对感染时两者NK细胞的反应与之前相比也没有任何区别，这也说明性激素并不能改变NK细胞的表现。
而根据研究者的分析，关键还是X染色体上逃脱了失活机制的基因有着极大影响，比如Kdm6a基因负责编码UTX蛋白，但是它的基因水平在雌雄小鼠中存在明显差异，雄性NK细胞中Kdm6a基因转录水平相对很低。
图片来源：123RF
尽管雌性在NK细胞抗病毒方面具有天然的优势，但这种优势也可以随时被剥夺。作者尝试制造了一批UTX杂合缺陷雌性小鼠，它们的UTX编码基因拷贝数与雄性小鼠一样。结果这些雌性小鼠的NK细胞表现迅速变得与雄性一样，NK细胞的数量明显上升，但是这些NK细胞与雄性中的一样，并不能有效控制病毒感染。
“UTX是NK细胞性别差异的关键分子因素，”该研究的主要作者Mandy Cheng博士表示。她指出很多涉及免疫系统的治疗可能要避免“一刀切”，需要根据患者的性别和遗传来进行个体化制定。
参考资料：
[1] Mandy I. Cheng et al, The X-linked epigenetic regulator UTX controls NK cell-intrinsic sex differences, Nature Immunology (2023). DOI: 10.1038/s41590-023-01463-8
[2] An extra X chromosome-linked gene may explain decreased viral infection severity in females. Retrieved March 20, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-03-extra-chromosome-linked-gene-decreased-viral.html
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