▎药明康德内容团队编辑
2023年3月18日是中国第23个“爱肝日”，今年的宣传主题是“主动检测、扩大治疗、消除乙肝危害”。乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行。据世界卫生组织（WHO）统计，2019年全球一般人群乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率为3.8%，约有150万新发HBV感染者，2.96亿慢性感染者，82万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化或肝细胞癌（HCC）等相关疾病。此外，《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（以下简称“2019年指南”）提到：估计中国一般人群HBsAg阳性率为5%~6%，慢性HBV感染者约7000万例，其中慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者约2000万~3000万例。
近期，《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》（以下简称“2022年指南”）重磅发布，该指南在2019年指南基础上进行了更新，以更好地规范CHB的预防、诊断和治疗，并大幅提高CHB的诊断率和治疗率，减少相关死亡率，助力实现WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的目标，即CHB新发感染率减少90%、死亡率减少65%、诊断率达到90%和治疗率达到80%。
我们对其中的慢性HBV感染自然史分期，抗病毒治疗适应证（推荐意见10~12）、核苷（酸）类似物（NAs）及干扰素α治疗（推荐意见13~19）、以及特殊人群抗病毒治疗（推荐意见20~33）的更新要点进行了整理。
图片来源：123RF
慢性HBV感染的自然史分期
CHB是由HBV持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。 对比 2019年指南，2022年指南对慢性HBV感染自然史分期命名有所调整，即分为： 乙肝e抗原（H BeAg）阳性慢性HBV感染（也称免疫耐受期、慢性HBV携带状态） ； HBeAg阳性CHB（也称免疫清除期、免疫活动期）； HBeAg阴性慢性HBV感染（也称非活动期、免疫控制期、非活动性HBsAg携带状态） 和HBeAg阴性CHB（也称再活动期）。 此外，乙肝五项血清学标志物（包括：HBsAg、乙肝表面抗体[抗-HBs]、HBeAg、乙肝e抗体[抗-HBe]以及乙肝核心抗体[抗-HBc]）有所删减。具体可见下方表中两版指南关于慢性HBV感染自然史分期的介绍。
另外，本次指南修订，对自然史划分标准更加明确，所谓“不确定期”患者的比例会大幅减少，更有利于扩大抗病毒治疗人群。其中“不确定期”患者指的是：部分未经治疗的慢性HBV感染者随访1年，按其HBV DNA、谷丙转氨酶（ALT）水平及组织学均难以明确归于以上4期。这部分患者主要包括不能明确区分HBeAg阳性慢性HBV感染者与HBeAg阳性CHB患者，以及不能明确区分HBeAg阴性HBV感染者与HBeAg阴性CHB患者。
▲2022年指南关于慢性HBV感染自然史分期的描述（图片来源：参考资料[1]）
▲2019年指南关于慢性HBV感染自然病程分期的描述（图片来源：参考资料[2]）
慢乙肝抗病毒治疗适应证
2019年指南：对于符合抗病毒治疗的多种情况中，包括：有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年龄＞30岁。而在2022年指南更新的推荐意见中，将“有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC家族史”以及“年龄＞30岁”列为了两种情况，扩大了抗病毒治疗适应证。
此外，2019年指南推荐意见7：对于血清HBV DNA阳性的代偿期以及HBsAg阳性失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，建议抗病毒治疗。而2022年指南更新推荐意见12指出：临床确诊为代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，无论其ALT和HBV DNA水平及HBeAg阳性与否，均建议抗病毒治疗。其他还有一些治疗适应证介绍见表格。
▲两版指南关于慢乙肝抗病毒治疗适应证的推荐意见对比（图片来源：药明康德内容团队制表）
NAs及干扰素α治疗
2019年指南推荐意见9指出：HBeAg阳性CHB患者采用恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗。2022年指南推荐意见13指出：HBeAg阳性CHB患者首选NAs（ETV、TDF、TAF或艾米替诺福韦[TMF]）治疗（A1）。对比2019年指南，2022年指南将TMF纳入了推荐意见。
此外，新增了推荐意见17，即在一些符合条件的患者中，如：
NAs治疗后HBV DNA定量＜检测下限、HBeAg阴转，且HBsAg＜1500 IU/mL时，结合患者意愿可考虑加用Peg-IFNα治疗，以追求临床治愈。
治疗24周后，若HBsAg＜200 IU/mL或下降＞1 log10 IU/mL，建议继续NAs联合Peg-IFNα治疗至48周~96周；治疗24周后，若HBsAg仍≥200 IU/mL，可考虑停用Peg-IFNα，继续NAs治疗。
▲两版指南关于慢乙肝NAs及干扰素α治疗内容的推荐意见对比（图片来源：药明康德内容团队制表）
特殊人群抗病毒治疗
1. 对于应答不佳及低病毒血症患者的抗病毒治疗：
2022年指南推荐意见20指出：CHB患者应用ETV、TDF、TAF或TMF治疗48周，HBV DNA可检出者（HBV DNA＞20 IU/mL），排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗（应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用）（B1）。也可以联合Peg-IFNα治疗（B1）。
对比2019年指南，2022年指南添加了TMF治疗48周下的情况；此外，将“HBV DNA＞2×103 IU/mL”调整为“HBV DNA仍可检出者（HBV DNA＞20 IU/mL）”，对于乙型肝炎肝硬化患者应用抗病毒治疗24周的情况亦如此。
2. 对于应用化学治疗、靶向治疗和免疫抑制剂治疗患者的抗病毒治疗：
对比2019年指南建议起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc，2022年指南建议还应常规筛查HBV DNA。
3. 对于妊娠相关情况处理
2022年指南指出，血清HBV DNA高水平是母婴传播的高危因素，妊娠中晚期如果HBV DNA定量＞2×105 IU/mL，建议在与患者充分沟通，在其知情同意的基础上，于妊娠第24周~28周开始进行TDF抗病毒干预。
对比2019年指南，2022年指南新增：
若患者合并肾功能不全，可考虑使用TAF治疗。
HBeAg阳性或阴性CHB母亲，在充分沟通和知情同意的基础上，产后可继续治疗。
4. 对于儿童患者的抗病毒治疗
2022年指南新增了推荐意见27：对于HBV DNA阳性，ALT＜ULN的患儿需进行肝组织学评估，如肝脏组织学分级G≥1，应该抗病毒治疗（B1）；对于年龄1岁~7岁的患儿，即使缺少肝脏病理学检查结果，在充分沟通及知情同意的前提下，也可考虑抗病毒治疗。使用抗病毒药物和方案参照儿童进展期CHB（C1）。2022年指南对1岁~7岁儿童的治疗推荐更积极。
5. 对于HBV相关肝衰竭患者的抗病毒治疗
对比2019年指南，2022年指南新增了推荐意见31：HBV相关急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者，若HBsAg阳性建议应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗（A1）。
6. 其他还包括肾功能损伤患者、HBV和HCV合并感染者、HBV和HIV合并感染者、HBV相关HCC患者以及肝移植患者这几类特殊人群的抗病毒治疗，由于推荐意见没有更多更新，具体可以看下表。
▲两版指南关于慢乙肝特殊人群抗病毒治疗的推荐意见对比（图片来源：药明康德内容团队制表）
▲推荐意见的证据等级和推荐强度（图片来源：参考资料[1]）
参考资料
[1] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(12): 1309-1331.
[2] 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(12): 2648-2669.
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