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二十碳五烯酸乙酯对我国卒中防治有着不可估量的重要意义。
2023年1月31日，国内首个二十碳五烯酸乙酯软胶囊（商品名：立瑞欣，由国为医药旗下四川国为制药有限公司生产）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于降低重度高甘油三酯血症（≥500mg/dL）成人患者的甘油三酯（TG）水平。
以他汀为手段、控制LDL-C为目的血脂管理已成为预防卒中的基础策略，在今年2月刚刚召开的国际卒中大会（ISC 2023）中，有多项研究评估了血脂控制对卒中患者的获益。但实际上接受他汀治疗后，仍有诸多患者TG不达标。2022年发表在神经领域顶级期刊Neurology上的研究表明，即使已接受他汀类药物治疗，高TG仍会增加动脉粥样硬化性卒中患者的复发风险[1]。
目前已有多项指南指出TG升高意味着更高的包括卒中在内的ASCVD风险，而既往的降TG药物并未发现能明确降低心血管或卒中事件，也正因如此TG既往在临床中更像一个不被关注的“沉默的杀手”[2]。
二十碳五烯酸乙酯（EPA乙酯）是首个经高质量循证证据证实可降低心血管风险的降TG药物，打破了既往血脂管理“唯LDL-C”的观念。此前，EPA乙酯已在美国获批新适应症，EPA乙酯降低TG升高的心血管高危人群心血管及卒中风险的作用已获认可*。EPA乙酯在心血管领域炙手可热，用于心血管疾病的治疗效果已受到广泛认可，今天就让我们从不一样的角度，一探EPA乙酯在神经病学领域的应用价值。
二十碳五烯酸乙酯2019年在美国新增的适应症为：获批用于TG水平升高（≥150mg/dL）的存在心血管疾病或糖尿病伴有两个或更多心血管疾病危险因素的成人患者，降低心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建、需要住院治疗的不稳定性心绞痛的风险。
中国卒中疾病负担依旧沉重， TG关乎卒中风险及患者预后
《中国卒中报告》（2020）数据显示，卒中是我国第三位死亡原因，也是2019年我国伤残调整生命年（DALYs）的首要原因，我国三级公立医院在2019年共收治超340万例卒中患者，缺血性卒中占82.6%[3]。在卒中的一级预防和二级预防中，调节血脂有重要作用，血脂异常特别是高TG，在中国人群中并不少见。
全国性调查研究NESS-China数据显示，血脂异常是我国缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）的主要危险因素之一，卒中患者血脂异常的患病率为21.78%[4]。《中国居民营养与慢性病状况报告》（2020）显示，高TG是我国主要的血脂异常类型之一，患病率达18.4%[5]。中国血脂异常调查研究DYSIS-China则显示，即使经过他汀治疗，仍有41.8%的患者存在高TG[6]。
大量国内外研究提示TG与卒中高度相关，如著名的哥本哈根城市心脏研究显示，TG＞5mmol/L的卒中风险是＜1mmol/L人群的3倍[7]，而在一项纳入26.75万中国人群的前瞻性研究中，TG升高与急性缺血性卒中预后不佳有关，TG＞1.7mmol/L时早期神经恶化风险增加约2倍，＞2.3mmol/L时则风险增加约4倍[8]。
从机制上看，TG浓度升高可造成动脉内膜损伤，且富含TG的脂蛋白残粒会在内膜下沉积，而且TG升高影响血液黏度。由于高TG血症常伴有促凝血功能亢进，富含TG的脂蛋白在脂溶中产生大量的游离脂肪酸，使凝血Ⅶ、X因子活性增加，促进血凝和血小板聚集，从而加速动脉粥样硬化和血栓形成的进程，最终导致卒中的发生[2,9]。
图1：高TG导致动脉粥样硬化和卒中等心血管疾病风险的机制
降TG获益得到研究力证，二十碳五烯酸乙酯或为卒中患者点亮新希望
基于TG与卒中等多种心血管疾病的密切关系，2021年美国心脏病学会和欧洲动脉硬化学会两大权威学会，不约而同发布了高TG与ASCVD风险共识[9,10]，改变了以往血脂管理“唯LDL-C”的观念，提出降低TG水平可带来心血管获益。同年由美国心脏协会（AHA）/美国卒中协会（ASA）发布的卒中/TIA患者卒中预防指南中，EPA乙酯作为目前唯一推荐用于卒中二级预防的降TG药物获得认可，可以说是EPA乙酯对卒中人群的明确获益进一步带动了指南对卒中预防管理中TG的重视[11]。
作为ω-3脂肪酸中EPA的高度纯化形式，EPA乙酯不仅能够发挥“双重降脂”机制，还可减少炎症[降低高敏C反应蛋白（hs-CRP）]、胆固醇结晶形成、改善内皮功能障碍和各种含载脂蛋白B（ApoB）颗粒的氧化修饰标志物，阻断卒中风险因素和卒中后关键病理机制，从而减少梗死面积，诱导血管生成和神经再生，并促进功能恢复[2,12-13]。
图2：EPA乙酯改善内皮功能、抗氧化等的机制
而标志性的REDUCE-IT研究卒中事件分层分析，则明确了EPA乙酯在降低卒中发生风险方面的获益。该分析评估了8179例接受他汀治疗、LDL-C已达标的心血管高危患者的卒中发生率，结果表明，EPA乙酯组患者首次致死性或非致死性卒中事件发生率为2.4%，安慰剂组为3.3%，EPA乙酯组相对风险降低（RRR）28%（HR=0.72, P=0.01）；EPA乙酯组首次缺血性卒中事件发生率为2.0%，安慰剂组为3.0%，RRR为36%（HR=0.64, P=0.002，详见图3）；基于上述结果，每1000例患者接受IPE治疗5年，约减少14例致死性或非致死性卒中事件，总卒中发生率RRR为32%（HR=0.68，P=0.008）[14]。
图3：REDUCE-IT研究中EPA乙酯降低卒中发生风险的获益
REDUCE-IT研究的主要终点显示，他汀基础上EPA乙酯整体上可以降低25%的主要不良心血管事件风险，相对降幅超过现阶段其他非他汀类药物（依折麦布降幅约为6%，PCSK9抑制剂降幅约15%），这对于进一步降低他汀后的心血管残余风险意义重大。分层分析则证实了EPA乙酯能显著降低总卒中和缺血性卒中事件的发生率，且研究未观察到出血性卒中风险显著增加（0.3% vs. 0.2%, P=0.55），表示EPA乙酯安全性良好，该结果为EPA乙酯作为他汀之外预防卒中的重要手段提供了关键证据。
近年来全球已有大量指南或共识推荐，以EPA乙酯治疗降低已使用他汀治疗的高TG患者心血管事件风险。如2021年AHA/ASA卒中/TIA患者卒中预防指南推荐，如患者空腹TG在135~499mg/dL（1.5~5.6mmol/L），且接受中高强度他汀治疗后，LDL-C在41~100mg/dL（1.1~2.6mmol/L）范围，且无胰腺炎、房颤或严重心衰病史，可给予EPA乙酯2g、每天2次治疗，以降低卒中复发风险[11]（推荐类别2a）；2021年日本卒中学会（JSS）卒中治疗指南也推荐，对使用他汀类药物的缺血性卒中患者联合使用EPA乙酯以预防卒中复发[15]（推荐类别B）。
除了助力卒中管理迈上新台阶，EPA乙酯未来或可为神经系统疾病患者带来更多惊喜。研究显示，EPA二十碳五烯酸可改善动脉功能和脑血流量、减轻与β-淀粉样蛋白相关的大脑不良变化并改善动物的认知，为抑郁症、痴呆及阿尔茨海默病的治疗提供了新的方向。
高管寄语
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国为医药总经理、研究院院长郭礼新先生表示：“卒中的致死致残率高，给医疗卫生系统带来了极大的负担，同时也显著影响患者及家庭的生活质量，亟需更好的防治手段。二十碳五烯酸乙酯是目前非他汀类降脂药物中，心血管事件、卒中事件降幅最大的。全球首个二十碳五烯酸乙酯早在1990年就已经在国外上市，但遗憾的是，由于技术壁垒等原因，国内此药物既往一直处于空白状态。国为医药从2008年就布局omega-3赛道，致力于打造属于国人的omega-3脂肪酸技术平台，希望能在降脂、降低卒中等心脑血管事件的风险方面，为中国临床实践提供新的治疗选择。期待二十碳五烯酸乙酯在国内获批上市后，能惠及广大心脑血管疾病患者，我们将与临床医生一起见证卒中风险的管理进入新纪元。”
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关于国为医药
国为医药成立于2005年，是一家创新驱动，集新药研发、生产、销售于一体的综合型医药企业。国为医药专注omega-3脂肪酸技术平台十余年，打破高纯度omega-3脂肪酸技术垄断，实现从原料药到制剂，从口服到注射，从国内注册到国际注册的完整产业链布局。旗下欧淬恩牌90%omega-3高纯度鱼油（保健食品）于2014年注册制上市；立乐欣（通用名：ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊）于2021年上市，一举填补国内omega-3处方药领域空白，是国内首个获批的高纯度omega-3处方药；2023年，随着研发技术的不断升级，国为医药再次首家获批二十碳五烯酸乙酯软胶囊，期待二十碳五烯酸乙酯软胶囊能惠及国内更多心血管疾病患者，为我国心血管疾病防治作出里程碑贡献。
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参考文献：
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