Neuron综述：迷幻药对认知和情绪的作用

发现并首次摄入麦角二乙酰胺（LSD）的瑞士化学家阿尔伯特·霍夫曼（Albert Hoffman）在其著名著作“LSD:My problem child”中，将迷幻药归功于他那个时代的许多艺术家和科学家的刺激和创作灵感来源。坊间证据表明，迷幻物质可能会显著提高创造性任务的表现，尽管对这一说法的实证支持是褒贬不一的。临床研究表明，迷幻药可能会对情绪和健康产生持久影响。然而，没有一个神经认知框架将认知的急性变化与情绪的长期影响联系起来。

近日，约翰斯·霍普金斯大学医学院Ceyda Sayalı和Frederick S. Barrett在Neuron杂志上发表综述，他们在思想和大脑中的认知控制机制中提供了一个连贯的框架，在这个框架内，可以了解迷幻药在情绪和创造力增强中的潜力。

认知控制（cognitive control）被定义为一组机制，允许我们在不断变化的环境中以目标导向的方式自适应地行为。一般来说，认知控制能力使我们能够超越自动过程，以使我们的行为与当前目标保持一致。

这些认知过程以不同的方式相互传递，以保持两种相互冲突的状态，即稳定性或灵活性（“灵活性与稳定性”）。这一框架清楚地表明，稳定性和灵活性的平衡受到情绪状态和环境的奖励偶然性的调节，其中积极情绪（连同动机）与认知灵活性相关，消极情绪与认知稳定性相关。何种潜在机制可以让一个人实现并保持作为奖励和情绪的稳定性和灵活性的平衡？

多巴胺假说将认知灵活性和稳定性权衡作为额叶-纹状体网络多巴胺能调节的作用。多巴胺能药物倾向于将系统偏向一种状态，而牺牲另一种状态，这取决于多巴胺所针对的大脑区域。一个理论框架提出，黑质纹状体通路促进了灵活性，而前额叶多巴胺通过中皮层通路促进了稳定性。

创造性认知的构建也被认为依赖于两个看似对立的过程：趋同思维和发散思维。不同的情绪和动机通过影响灵活和持续的过程，以交互方式影响创造性产出。创造性认知被认为是由单胺类系统的活动所调节的。在这些系统中，多巴胺能系统的作用被研究和理论化最多[Fig.1]。丘脑中多巴胺D2受体密度与发散思维呈负相关，推测丘脑对PFC的抑制减少可能会导致更多的发散思维。

迷幻药也会增加纹状体多巴胺的传递，选择性地使机体偏向认知灵活性和积极情绪，其方式与选择性多巴胺药物相似，并且与实验室和现实世界中发散思维形式的增加相关。

Figure 1 不同多巴胺能途径参与调节稳定性/灵活性平衡和创造性任务表现的组成

血清素致幻剂分为三类：简单的吲哚胺色胺、麦角胺色胺和苯乙胺，而苯乙胺被认为对血清素更具选择性。Psilocybin和psilocin属于简单的吲哚胺色胺类，并激活许多血清素受体，包括5-羟色胺2A受体[5-HT2AR]以及组胺、肾上腺素能和D3多巴胺受体。

多巴胺D3受体属于D2样多巴胺受体家族，氟哌啶醇阻断D2受体可增强迷幻药的某些急性效应。这表明多巴胺能信号在psilocybin急性效应中的潜在作用。

就迷幻效应对创造性认知的直接经验证据而言，该领域仍处于起步阶段。而最近一篇综述表明经典迷幻剂，如ayahuasca、LSD和psilocybin，可以显著增加发散思维。考虑到对抗性控制状态（如认知稳定性和灵活性）之间的权衡，药物诱导的认知灵活性增加可能会以持续注意力下降为代价，从而相反地影响对立成分的创造性任务表现[Fig.2]。

Figure 2 作为纹状体多巴胺功能的灵活性/稳定性平衡与创造性任务表现之间的关系

通常调节多巴胺能、血清素能和去甲肾上腺素能系统的认知增强剂通常在剂量和认知性能结果测量值之间呈现倒U型关系。这意味着，药物剂量的单位增加可能不会导致性能的单位变化（改善或减少）。

一项双盲安慰剂对照研究测试了中剂量（115 mg/kg）和高剂量（250 mg/kg）的psilocybin对健康年轻人时间感知和工作记忆能力的影响。这项研究表明，只有高剂量的psilocybin（而不是中等剂量）会损害分配给时间感知的工作记忆资源。类似地，只有在高剂量条件下，在峰值效应期间，工作记忆表现才会受损，这表明迷幻剂可能对认知控制产生剂量依赖性影响。

药物剂量与认知任务表现之间的关系通常受与任务表现相关的基线神经递质水平的个体差异影响。尽管神经递质基线水平较低，随后任务表现水平较低的个体在服用增加给定神经递质基础水平的药物时，其任务表现水平可能会提高；但另一个神经递质基线高水平的个体可能会因同一药物过量服用，当神经递质水平过高时，任务表现会下降。

纹状体中的多巴胺能调节与创造性认知任务的表现以类似的方式相关。因此，一种可能将迷幻剂对创造性认知的影响联系起来的潜在机制可能是通过儿茶酚胺系统的调节，该系统通常表现出非线性的剂量反应函数[Fig.3]。

Figure 3 多巴胺能药物给药对纹状体多巴胺的影响作为基线多巴胺传递和相关创造性任务表现的函数

主观药物效应也可能是剂量依赖性的。例如，psilocybin以剂量依赖的方式增加了所有子量表中的评分，在更大的剂量下主观评分更高。类似地，LSD对所有主观评分都有剂量依赖性影响。针对强烈主观影响的适当剂量可能是治疗结果所必需的。

主观药物效应也可能产生剂量基线相互作用。因此，有些人对迷幻药的反应不如其他人积极，即使在设定和控制设定的情况下也是如此。有人认为，迷幻药主观急性效应的基础可能是5-HT2AR的特异性激活。

此外，迷幻药的皮质-纹状体-丘脑皮层回路模型（CSTC）提出，迷幻药降低了丘脑将感觉信息门控到皮层方面的抑制作用，因此，预计感官信息的流动会增加，导致幻觉和认知控制能力下降。另一个著名的模型（迷幻药下的信念放松[REBUS]）认为，迷幻药减少了皮层网络对感觉皮层和皮层下结构的影响，类似地导致对低水平感知和先验的自上而下控制减少。

迷幻药引起的元控制（meta-control）状态的变化不仅可能是急性的，而且可能是持久的，同时迷幻药导致的情绪持续增强。元控制是指监控和调节权衡在认知控制的对手状态和基于上下文需求实施最有价值的策略之间的能力。

在一项开放性临床随机试验、影像学研究中评估了psilocybin对重度抑郁症患者执行功能的长期影响。在这项临床试验中，几乎所有受试者在治疗1周后，psilocybin导致抑郁症状减少，大多数受试者的抑郁症状至少持续了一年。

因此，一次或两次服用迷幻药如何导致认知和情绪的长期变化？迷幻药的情绪和创造潜能是什么呢？关于这一联系的一个有趣的假设涉及元控制的可塑性原则：认知控制策略在不同情境中可以通过强化来学习、调整和推广。

认知稳定性-灵活性平衡是一种适应性策略，可以进行调节。学习控制价值（LVOC）理论表明，控制策略的价值可以通过任务奖励关联在上下文之间学习和传递。然而，当学习的策略在新的环境中不再得到奖励时，先前获得奖励的认知控制策略可能会变得不适应。例如，重度抑郁症症状学的特点是负面事件的持续维持性增加，这是一种可能在面临终生逆境、压力和威胁时学会的策略。

急性迷幻体验的主观价值，加上神经可塑性的增强，可能会提高认知灵活性的主观价值及其相关的积极影响的增加，并促进其在时间和环境中的泛化[Fig.4]。

Figure 5 迷幻药急性和长期效应之间的假设关系

越来越多的定量、定性和证据表明，迷幻剂可能对许多精神疾病具有治疗效果，并对健康个体的健康产生积极影响。也有越来越多的证据表明，迷幻药可能会促进创造性认知。

本综述认为，迷幻药可能会使元控制状态急剧向更大的认知灵活性倾斜，而降低持续认知，这可能是通过以剂量和基线依赖的方式调节多巴胺来实现的。这些认知灵活性的急性增加可能伴随着积极的影响和强烈的主观影响，这两者都可能由5-HT2AR以剂量和基线依赖的方式介导。

急性效应的主观价值，加上神经可塑性的增强，可能有助于强化元控制状态的这些急性变化（例如，增强的认知灵活性）和相关的情感变化，从而导致更平衡的认知控制策略和长期的情绪改善。

参考文献

Sayalı, Ceyda, and Frederick S Barrett. “The costs and benefits of psychedelics on cognition and mood.” Neuron, S0896-6273(22)01152-7. 11 Jan. 2023, doi:10.1016/j.neuron.2022.12.031

编译作者：Young（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）