内脏痛觉超敏（visceral hypertensitivity，VH）是肠道易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者中常见的神经病理表现，临床上发现多种疾病中VH表型与焦虑抑郁和认知障碍存在相关性，尤其慢性内脏痛的患者常表现出决策能力的下降，然而其中的神经机制却尚不清楚。
12月20日香港城市大学李婴教授团队在Cell出版社子刊iScience发表研究论文“Chemogenetic activation of astrocytes promotes remyelination and restores cognitive deficits in visceral hypersensitive rats”，利用腹腔注射鸡蛋白蛋白建立的IBS大鼠模型，发现化学遗传学激活前扣带回皮层（anterior cingulate cortex，ACC）的星形胶质细胞可以促进ACC髓鞘再生，修复IBS大鼠的ACC到基底外侧杏仁核（basolateral amygdala，BLA）环路的去同步化，从而改善其决策能力（图一）。
图一｜论文截图
研究人员首先利用免疫印迹、免疫荧光发现VH大鼠模型中ACC区域的髓鞘标记物髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）表达下降，电镜下ACC区域髓鞘厚度变薄、无髓轴突减少，胼胝体区域髓鞘也减少。
为了探究VH是否影响少突胶质细胞（oligodendrocytes，OLs）的增殖分化，研究人员利用EdU标记新生细胞，发现ACC区域NG2标记的未成熟的OLs增加，但CC1标记的成熟OLs却少于对照组，同时促进OLs成熟的转录因子MfRF表达量显著下降。
已有报道VH患者和动物模型中都存在前炎因子的上升，研究人员利用免疫学方法发现VH大鼠ACC区域的CD68+细胞显著增加且呈星形分枝状，同时该区域IL1β表达量也显著上升，星形胶质细胞数量也较对照组显著上升，说明VH大鼠ACC区域发生神经炎症和星形胶质细胞增生（图二）。
图二｜VH大鼠模型ACC区域髓鞘丢失、炎症发生及星形胶质增生
疼痛会影响动物的认知表现，研究人员用赌博任务测试，简单来说，赌博任务测试是给动物两种选择：第一种是多食物奖赏同时高概率受到长时间惩罚，第二种是少食物奖赏但惩罚概率更低、惩罚程度也更低。
研究人员利用这个实验检测VH和对照组大鼠对第二种有利选择的决策能力。实验发现VH大鼠对有利选择的决策能力显著下降，在ACC注射临床一线促髓鞘生成药物clemastine后VH大鼠的决策能力缺损被逆转，但这种逆转跟治疗内脏疼痛无关。以上结果说明VH大鼠决策能力下降与ACC区域髓鞘的缺失相关。
李婴教授团队前期工作发现激活星形胶质细胞可以增强ACC相关环路神经元活动的同步化，于是研究人员用化学遗传学激活ACC区域星形胶质细胞，发现激活的VH和对照组的大鼠决策能力都提高了。
同时发现激活星形胶质细胞后ACC区域新生的成熟OLs显著增多，电镜下有髓轴突数量也显著增加，髓鞘厚度显著增加，提示星形胶质细胞的激活可能促进OLs的增殖分化和轴突的髓鞘化。以上结果说明星形胶质细胞激活促进ACC髓鞘化增加从而提高决策能力（图三）。
图三｜星形胶质细胞激活促进ACC髓鞘化增加从而提高决策能力
那么VH大鼠中ACC区域髓鞘化降低与决策能力下降的神经环路机制是什么呢？前期实验证明ACC-BLA同步化在大鼠决策行为中起重要作用，研究人员利用电生理检测发现VH大鼠ACC区域放电和BLA场电位相关性（spike-field coherence，SFC）在theta频段显著降低，给予clemastine处理后SFC回升，且相位锁定神经元比例也升高，同时，VH大鼠的ACC-BLA场电位互相关性分析得到两个脑区同步化在clemastine处理后显著提高，说明ACC髓鞘再生促进ACC-BLA的同步化。最后，研究人员改为激活ACC的星形胶质细胞，发现同样可以逆转VH大鼠ACC-BLA活动的去同步化（图四）。
图四｜ACC髓鞘再生逆转VH大鼠ACC-BLA去同步化现象
总 结
本文发现了与内脏疼痛超敏反应相关的决策能力下降，与ACC区域髓鞘化下降密切相关，并且是通过破坏ACC-BLA神经活动同步性引起的。通过局部给予ACC促髓鞘化药物，或者化学遗传学激活ACC星形胶质细胞，恢复该脑区的髓鞘化，可以修复ACC-BLA同步性，从而改善模型大鼠的决策能力。本文提出了修复脑内髓鞘损伤、恢复神经环路信息传递的通畅性和保真性，是治疗慢性痛相关认知障碍的重要靶点。
https://doi.org/10.1016/ j.isci.2022.105840
编译作者：brainnews创作团队