技术的进步让我们描绘出疾病更多的面貌。
撰文丨鹿其临
提到肝脏疾病，大多数人首先想到的可能是脂肪肝、肝硬化、肝癌等常见疾病，而在罕见病领域，还有鲜为人知的自身免疫性肝病（ALD）和遗传代谢性罕见肝病等罕见肝病。
而近期的流行病学研究发现，一些我们所认为的罕见肝病，其发病率和患病率在不断攀升，逐渐变得不如以往罕见[1]。
一直以来，罕见病以发病率低、症状不典型、诊断标准不完善和治疗选择不多的特点给我们的医疗系统带来诸多压力。据估计，中国的罕见病患者多达1680万，成为我国医疗体统的重大公共卫生挑战。但在过去的几十年中，我国的肝脏疾病谱系发生了变化（图1）。
图1 1999-2017年中国慢性肝病和肝硬化主要病因构成的转变（NAFLD：非酒精性脂肪性肝病；HBV：乙型肝炎病毒；HCV：丙型肝炎病毒）
变化产生的原因一方面是由于曾经高度流行的病毒性乙型肝炎和丙型肝炎得到成功控制；另一方面是由于实验室检测技术水平的提高和广泛应用，使得越来越多的“罕见”肝病更多地被诊断出来。
我们不妨从近期一篇研究中国罕见肝病的当前临床和流行病学概况的综述中，去发现一些或许已不再那么“罕见”的罕见肝病。
首先明确：何为罕见？
什么样的疾病才算罕见呢？在不同国家和地区，罕见病的定义和患病率估计有所不同。世界卫生组织 （WHO） 将罕见病定义为总人口发病率在0.65‰~1‰之间的疾病，而在中国，罕见病的定义比较宽泛，其定义为人群患病率低于1/50万或新生儿患病率低于1/1万的疾病[2]。
尽管对于罕见肝病并无通用定义，但ALD和遗传代谢性肝病一直以来都被认为是罕见病。
ALD：部分疾病患病率升高
ALD是免疫功能紊乱引起的一组特殊类型的肝病，主要包括原发性胆汁性胆管炎（PBC）、自身免疫性肝炎（AIH）。
|PBC
血清碱性磷酸酶（ALP）/γ-谷氨酰转移酶（GGT）比值升高、抗线粒体抗体（AMA）阳性和慢性肝内胆汁淤积性损伤。
研究数据显示，PBC的全球患病率为146例/百万人，亚太地区为98例/百万人，其中，中国和日本的患病率最高。香港一项研究估计PBC的患病率为56.4例/百万人，年发病率为8.4例/百万人，此外，PBC的患病率从2000年的31例/百万上升到82例/百万。
我国一项研究发现，PBC诊断时患者的中位年龄为55岁，男女比例为6.2:1；另一项研究则显示诊断年龄为55.4岁，性别比6.1:1。我国的PBC患者10年无移植生存率在50%-70%之间，肝硬化型PBC患者的平均生存期为104.5个月，远短于非肝硬化型的PBC患者（145.1个月），男性和老年患者的生存期较短。
|AIH
血清氨基转移酶和IgG水平升高、抗核抗体 （ANA） 和/或抗平滑肌抗体（SMA）阳性以及组织学检查显示界面性肝炎。
全球年发病率和患病率分别为每10万人1.37例和17.44例，而我国基于人群的AIH流行病学研究较少，仅台湾的研究统计AIH发病率为每10万人0.54例。
上海一项研究发现，AIH发病时患者的中位年龄为48岁，84.0%的患者为女性；诊断时46.4%的患者出现急性发作疾病，22.7%的患者出现肝硬化，4.3%的患者出现肝功能失代偿。我国AIH患者通常对免疫抑制治疗反应良好，缓解率达84.4%。
由此可见，PBC和AIH在我国并非既往印象中的那般罕见，其患病率在逐渐攀升。
遗传代谢肝病：基因检测技术发掘出高患病率
遗传代谢性罕见肝病是个庞大的种类，如肝豆状核变性（HLD）、希特林蛋白缺乏症（CD），肝脏作为代谢活跃的器官，与能量代谢关系密切，因此多种代谢性罕见病具有肝脏相关的异常表现。
|HLD
是由ATP7B基因突变引起的常染色体隐性遗传病、铜代谢障碍性疾病，可以说是相当“常见”的肝脏罕见病。
我国的流行病学数据较少，安徽一项研究报告HLD的发病率估计为每百万人1.96例，患病率为每百万人5.87例，甚至高于西方国家的数值。香港的研究则估计HLD的年平均发病率为每百万人1.4例，患病率为每百万人18例。
截止2020年4月，人类基因突变数据库已收录794个ATP7B致病基因突变位点，其中纯合突变和复合杂合突变更为普遍；欧洲人群和东亚人群中最常见的致病变异分别为p.H1069Q和p.R778L，其中p.R778L（36.9%）和p.A874V（24.6%）是我国HLD患者中最常见的两种突变。
|CD
由SLC25A13基因编码的线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白功能缺陷的遗传代谢肝病。
据报道，在我国南方，新生儿的总体突变携带率可能高达2%（107/5332）；广东新生儿的突变携带率为1/51，估计CD患病率估计为1/10,053，陕西的突变携带率较低（1/95），发病率估计为1/35,865；相对来说，低纬度地区报告的患病率较高。
到目前为止，我国已经发现了80多种CD的致病变异，其中大多数是编码序列突变。C.851_854del（p.R284fs286X）、c.1638_1660dup（p.A554fs570X）等突变在我国大陆被广泛报道，且研究表明，SLC25A13的突变存在区域差异。
由此可见，HLD和CD在我国也非既往印象中的罕见，其实际患病率可能远大于以往报道的数据。
小结
总而言之，随着医生对罕见病认识的丰富和复杂诊断检测水平的提高，越来越多的ALD和遗传代谢性罕见肝病更容易被诊断出来，在众多罕见肝病中，PBC、AIH、HLD、CD这些疾病已不再像以往认为的那样罕见，尽管如此，该综述的笔者认为，我国仍需要针对这些疾病进行更深入、系统的流行病学调查研究。
参考文献：
[1] Jian Sun, Junko Tanaka, Luca Valenti, The changing epidemiology of liver diseases in Asia, Liver International, 10.1111/liv.15354, 42, 9, (1926-1929), (2022).
[2] Li X, Liu M, Lin J, et al. A questionnaire-based study to comprehensively assess the status quo of rare disease patients and care-givers in China. Orphanet J Rare dis. 2021;16:327.
来源：医学界罕见病频道
责编：田栋梁
校对：臧恒佳
编辑：赵 静
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