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BRCA基因是最常见的乳腺癌易感基因之一，胚系BRCA突变患者罹患乳腺癌的风险显著增加。与散发性乳腺癌相比，BRCA相关乳腺癌具有确诊时年轻，对侧乳腺癌发病率高、罹患其他第二原发癌风险较高等特点。
值得关注的是，随着OlympiA等临床试验的成功，BRCA突变已经成为了乳腺癌治疗的重要靶点，靶向BRCA突变的PARP抑制剂也成为乳腺癌精准治疗的重要选择。中国多家单位都参与了OlympiA临床试验，其中复旦大学附属肿瘤医院筛选了408名年轻、具有家族史的高危HER2阴性乳腺癌患者，最终入组54名患者。与此同时，随着胚系BRCA基因突变检测的成本不断降低，是否所有潜在携带BRCA突变的乳腺癌患者都应接受胚系BRCA检测也已经成为了乳腺癌领域的热门议题。
近日，复旦大学附属肿瘤医院柳光宇主任医师团队在肿瘤学领域权威杂志British Journal of Cancer发表成本效益研究成果。该研究基于中美两国人群的临床相关数据指出，或许所有HER2阴性乳腺癌（包括三阴性乳腺癌、HR阳性/HER2阴性乳腺癌）患者都应接受胚系BRCA突变常规检测。药明康德内容团队特邀研究第一作者、复旦大学附属肿瘤医院吴怀亮医生解读这项研究的最新发现。
截图来源：British Journal of Cancer
复旦大学附属肿瘤医院吴怀亮医生解读
Q1：中国乳腺癌总体患者、不同分子亚型患者BRCA基因突变比例如何？海内外BRCA突变检测的指南/共识推荐有何差异？中国BRCA突变检测现状如何，预计有多少BRCA突变患者未被充分检测发现？
吴怀亮医生：根据中国大样本的流行病学调查研究，中国总体乳腺癌患者的胚系BRCA1/2突变的比例约为5%-6%，不同分子分型的乳腺癌患者BRCA突变的比例相差较大。其中HR阳性HER2阴性的乳腺癌患者胚系BRCA突变的比例约为5%-6%；而HER2阳性的患者胚系BRCA突变的比例最低，约占2%左右；三阴性乳腺癌的BRCA突变比例最高，约占9%-10%。
目前海外对于临床上乳腺癌患者进行BRCA检测的标准，NCCN指南有很详细的描述。中国的CACA-BC指南和CSCO-BC指南对BRCA检测的标准也大体上与NCCN指南推荐一致，但比较明显的差异在于推荐进行常规检测的年龄不同。中国的指南普遍推荐小于等于45岁的乳腺癌患者都需要进行BRCA检测，而NCCN推荐的常规检测的年龄阈值是50岁，这可能由于中国患者相比美国乳腺癌患者发病年龄较低。而第二个比较大的区别是，最新版的NCCN-遗传咨询指南（2023.V1）已经加入了关于高危HER2阴性的乳腺癌患者进行辅助奥拉帕尼强化治疗时考虑进行BRCA检测的推荐，中国的指南尚未更新此点。
中国目前临床上BRCA检测现状较为复杂，一方面不同临床医生对于BRCA检测标准的解读不同，在给予患者BRCA检测时往往会综合考量患者的年龄、家族史、病理类型等临床病理甚至其他社会经济因素。另一方面是BRCA检测的可及性和可靠性，在技术条件较为有限的地区，BRCA检测的可及性和检测手段的可靠性是阻碍临床医生推荐患者进行BRCA检测的另一重要因素。
根据我们的估算，大概还有30%-40%的BRCA突变乳腺癌患者在临床上未被发现，而这一部分患者主要是集中在年龄稍大、没有家族史的HR阳性HER2阴性的乳腺癌患者。因此如何简化BRCA筛查指南和扩大筛查人群是目前十分重要的临床问题。
Q2：BRCA基因检测对于临床有何指导意义？外科治疗、药物治疗能为BRCA突变患者预后带来哪些积极影响？
吴怀亮医生：BRCA基因检测对临床上治疗决策的制定、疗效预后的评估及相关亲属的癌症筛查及预防具有重要意义。对于具有致病性BRCA突变的乳腺癌患者，我们一般认为检出BRCA突变有三方面的潜在获益可能。
一、优化患者的外科治疗选择，对于携带胚系BRCA突变的患者，在手术方式上考虑到同侧乳腺癌的复发及对侧乳腺癌发生的风险，外科医生往往优先考虑乳房全切手术而非保乳手术。
二、优化患者的全身治疗选择，目前基于OlympiA及OlympiAD等临床试验，对于高危HER2阴性携带致病性BRCA突变的患者，PARP抑制剂都有在早期进行辅助强化治疗和晚期进行解救治疗的指征，为高危的患者提供治疗的另一选择。同时既往研究也报道，具有致病性BRCA突变的患者对铂类化疗具有较高的敏感性，为临床医生优化患者化疗提供依据。
三、预防第二原发肿瘤，携带BRCA突变的乳腺癌患者，更容易出现第二原发肿瘤，包括对侧乳腺癌及卵巢癌等，合适的人群在经过专业医生的遗传咨询及手术评估下，预防性手术可以为这部分人群带来生存获益。近期北京大学肿瘤医院谢云涛教授、浙江省肿瘤医院曹文明教授发表于JCO的重磅研究构建了全球首个对侧乳腺癌风险预测模型并可指导临床预防性切除手术的决策。其中该模型纳入的关键参数就包括BRCA突变状态及突变位点。
Q3：当前研究有哪些创新发现？研究结果有望从哪些角度改变当前乳腺癌的临床诊疗实践？
吴怀亮医生：该研究的创新发现在于我们揭示了对于全体中国HER2阴性乳腺癌患者进行常规BRCA检测是具有成本效益的公共卫生政策，这提示我们在临床上应尽快简化指南对于BRCA筛查的标准，使得更多的未被识别的携带胚系BRCA突变的患者都能接受检测，从而使得更多携带致病性BRCA突变的乳腺癌患者能通过相应的临床决策实现生存获益。该研究是一个基于人群实施不同公共卫生政策的成本效益分析，并无法直接改变当下乳腺癌患者的诊疗实践。但该研究希望能从公共卫生的角度出发，为临床医生选择BRCA检测的标准提供卫生经济学的数据支撑。
研究论文介绍
遗传性乳腺癌约占所有乳腺癌的5%~10%，其中近80%的遗传性乳腺癌与BRCA基因（BRCA1和BRCA2）突变有关。近几年来，携带胚系BRCA突变（包括BRCA1和BRCA2突变）的乳腺癌患者，其临床治疗迎来飞速进展。例如3期临床试验OlympiA的结果证实，奥拉帕利辅助治疗携带BRCA胚系突变的高风险HER2阴性早期乳腺癌患者，可为其带来显著的生存获益。
这些最新突破也引起了临床专家对胚系BRCA检测临床标准的思考。目前中国专家共识建议年龄＜45岁、伴有高风险家族史的乳腺癌患者需接受胚系BRCA筛查检测，那么我们是否需要拓展BRCA突变检测的人群范围？
当前这项研究基于中美两国患者数据对3种不同的胚系BRCA检测策略进行了成本效益分析。这3种策略分别为：（1）不进行gBRCA检测（不检测）；（2）基于家族史和遗传咨询选择胚系BRCA检测（选择性检测）；（3）对所有三阴性乳腺癌、HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者进行胚系BRCA检测（常规检测）。
对于携带BRCA1/2致病性变异的患者，该研究模拟了全身性治疗及预防性手术为其带来的潜在临床获益。研究主要结局为HER2阴性乳腺癌（包括三阴性乳腺癌、HR阳性/HER2阴性乳腺癌）患者获得的生命质量调整年（QALYs）以及增量成本效益比（ICER）。次要终点包括HER2阴性乳腺癌患者获得的预期寿命及其生存结局。
分析结果显示，所有三阴性乳腺癌患者接受常规胚系BRCA检测具有可观的成本效益，相较于不检测或选择性检测，中国三阴性乳腺癌患者采取常规胚系BRCA检测平均预期寿命分别延长78.57天和47.38天（美国患者对应数据为81.48天和47.38天）。
▲中国三阴性乳腺癌患者接受胚系BRCA检测成本效益分析结果（图片来源：参考资料[1]）
此外，相较于不检测或选择性检测策略，中国人群采取常规胚系BRCA检测可额外获得的QALYs分别达到0.07和0.15，ICER（USD/QALY）变化也远低于相应的支付意愿阈值（WTP），分别为10592.6和10991.1（美国对应QALYs为0.07和0.17，ICER分别为57403.0和56518.2）。
而将常规gBRCA检测的适应人群扩展至所有HER2阴性乳腺癌患者，这样的公共卫生政策同样具有成本效益。相较于不检测或选择性检测策略，如采取常规检测：中国HER2阴性乳腺癌患者平均预期寿命分别延长87.6天和57.0天（美国患者对应数据为90.0天和59.5天）；QALYs分别增加0.12和0.14，ICER（USD/QALY）变化为2023.31和16611.1。
总体而言，无论是中国还是美国，常规胚系BRCA检测对于包括三阴性乳腺患者在内的HER2阴性乳腺癌患者而言具有可观的成本效益。BRCA突变检测不仅降低了患者的死亡风险，且有望让更多患者实现无病生存状态。
最后致谢中山大学附属第六医院甲状腺中心/外科部耳鼻咽喉-头颈外科罗梓殷与香港科技大学霍英东研究生院生命科学系何宗霖对本研究的贡献与支持。
专家简介
柳光宇主任医师
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任医师、行政副主任
博士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
上海市协会乳腺癌专业委员会主任委员
《中国癌症杂志》《中华转移性肿瘤》《中华内分泌外科杂志》杂志编委
吴怀亮医生
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科 硕士研究生
以第一作者发表SCI论文7篇，发表于The Lancet Discovery Science-eClinicalMedicine, J Hematol Oncol, Br J Cancer，J Med Internet Res等期刊。
点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问British Journal of Cancer官网阅读完整论文。
参考资料
[1] Wu, Hl., Luo, Zy., He, Zl. et al. All HER2-negative breast cancer patients need gBRCA testing: cost-effectiveness and clinical benefits. Br J Cancer (2022). https://doi.org/10.1038/s41416-022-02111-y
[2] Geyer CE, Jr., Garber JE, Gelber RD, et al. Overall survival in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib in patients with germline pathogenic variants in BRCA1/2 and high-risk, early breast cancer. Ann Oncol (2022). doi:10.1016/j.annonc.2022.09.159
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