2023年1月18日，国家医疗保障局公布了2022年国家医保目录调整结果。协和麒麟（中国）制药有限公司的长效血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）——罗普司亭（惠尔凝®）正式被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》，用于治疗原发免疫性血小板减少症（ITP），研究已证明罗普司亭具有良好的经济效益，罗普司亭进入医保后，可进一步降低ITP患者的经济负担，惠及更多患者。
国家医保目录信息图
重点内容：
长效TPO-RA罗普司亭全面高效地激活下游信号通路，并通过再循环途径，延长半衰期至120-140小时，可一周一次用药。
研究证明罗普司亭起效快，首次给药后1周即可出现血小板应答，疗效较好，并且安全性良好，不增加血栓事件的发生率，未发生肝脏相关不良事件。
多国研究表明，与抢救治疗和标准治疗相比，罗普司亭可降低治疗和管理成本，本次罗普司亭纳入国家医保，将进一步降低我国ITP患者的医疗负担。
ITP病程长，易复发，亟需安全长效的治疗药物
ITP是一种获得性自身免疫性出血性疾病，国外报道的成人ITP年发病率为（2～10）/10万1。成人ITP常呈慢性病程，由于成本低、初始缓解率高和可接受的短期耐受性，糖皮质激素是ITP一线治疗的重要药物。然而，调查研究表明，多数接受糖皮质激素治疗的ITP患者报告了不良反应，其中超过1/3的患者需要减量或停止治疗2，临床实践指南建议糖皮质激素起效后应尽快减量，6～8周内停用1。此外，约20%的患者对糖皮质激素无应答，减少或停用糖皮质激素后，约70%~90%的患者复发3。因此，二线治疗的选择对ITP患者后续管理非常关键，需要疗效好、安全性高的长效治疗药物。
多：通路多，荣誉多
罗普司亭创新Fc结构延长半衰期，全面激活下游信号通路
罗普司亭是通过DNA重组技术产生的人TPO模拟肽，与产生血小板的巨核细胞表面的TPO受体结合，全面高效地激活下游信号通路，激活刺激巨核细胞生成的细胞内途径，使血小板生成增加。由于罗普司亭不具有内源TPO同源性序列，因此不会产生内源性TPO中和抗体。此外，抗体Fc段可与新生Fc受体（FcRn）结合，通过再循环途径，可延长药物半衰期至120-140小时4，从而降低用药频率，达到一周一次，且无饮食禁忌，提高了患者的依从性（图1）。
2009年，罗普司亭被素有“医药界诺贝尔奖”之称的盖伦奖（Prix Galien Award）评选为“最佳生物技术产品”，同时还获得2009年“最佳新药”Scrip奖等多个奖项。
图1 罗普司亭的作用机制
快：起效快，效果拔群
日本III期双盲随机试验5：罗普司亭用于ITP患者起效迅速，应答率高
该研究纳入了日本11个研究中心的34例ITP患者，旨在评价罗普司亭的疗效和安全性。该研究中，患者随机分配至罗普司亭组（n=22）或安慰剂组（n=12）治疗12周，主要终点为血小板应答（定义为血小板计数≥50×109/L）的周数。
研究结果显示，在血小板应答周数方面，罗普司亭组优于安慰剂组，罗普司亭组和安慰剂组的中位血小板应答持续时间分别为11周和0周。罗普司亭组和安慰剂组血小板计数≥50×109/L且较基线增加一倍的患者人数分别为21/22（95.5%）和1/12（8.3%），且首次给药后1周即可在罗普司亭组中观察到血小板应答（血小板计数≥50×109/L），并且应答率在整个治疗期间保持稳定（图2）。此外，罗普司亭组发生不良事件的患者比例与安慰剂组相似，且所有治疗相关事件的严重程度均为轻度，无严重治疗相关事件，未发生肝脏相关不良事件。
图2 罗普司亭组和安慰剂组每周血小板应答情况
好：有效率高，安全性好
长期扩展研究6：长期使用罗普司亭出血频率下降，血栓事件未增加
两项为期6个月的III期、随机对照研究（1项为脾切除ITP患者，1项为非脾切除ITP患者）评价了罗普司亭在ITP患者中的疗效和安全性，完成任一III期研究的患者入组长期扩展研究，接受罗普司亭治疗。
总体而言，安慰剂组发生严重程度至少为2级的出血不良事件的患者百分比高于罗普司亭组（安慰剂，34%；罗普司亭，15%；P=0.018），且在脾切除和非脾切除人群中均观察到一致趋势。在3年扩展研究期间，ITP患者所有出血事件的发生率随着罗普司亭治疗周期的延长而逐步降低，中度或更严重出血不良事件的发生率从前24周的23%下降到24-48周后的12%，此后保持≤6%。此外，在该分析中，接受罗普司亭治疗的ITP患者的血栓事件发生率（2.4%）与接受安慰剂治疗的患者（2.4%）无差异（表1）。在使用罗普司亭长期治疗期间，严重出血和总体出血频率稳步下降，血栓事件的发生率未明显增加，未发生肝脏相关不良事件。此外，60岁以上老年人为高发ITP群体，老年人常因同时患有多种慢性疾病需长期用药，罗普司亭药物相互作用风险小，目前已知国内与罗普司亭相互作用的已上市药物只有1种，良好的安全性对老年患者更加有利。
表1 III期研究中罗普司亭组和安慰剂组血栓事件发生情况
省：省心、省钱
长效优选，罗普司亭惠及更多ITP患者，降低经济负担
由于疾病负担和重复出血事件的可能性，ITP需要长期管理，从而增加了资源利用，主要成本驱动因素包括住院、药物成本和手术相关成本。一项回顾性分析7表明，美国每年ITP仅药物治疗则花费数亿美元，每例ITP患者的平均年费用约为28,000美元。ITP费用的相关研究一致显示（表2），成人慢性ITP患者的医疗费用较高，主要是由于管理出血事件所需的住院、药物费用和手术干预费用，尤其是脾切除术。
表2 ITP患者治疗疾病的费用
在基于试验的模拟中，与6个月内的观察和抢救治疗相比，罗普司亭组非脾切除患者获得持久应答的成本约低50%；在脾切除患者中，成本差异几乎为3倍。净成本影响模型显示，罗普司亭的治疗和管理成本低于静脉注射免疫球蛋白（IVIg），加拿大、法国、西班牙、墨西哥均报告了类似的结果。此外，另一项研究表明，对比于使用其他小分子药物和标准治疗的患者，使用罗普司亭的患者的急救医疗成本和出血医疗成本更低，进而减少了总医疗成本8。因此，对于ITP患者而言，罗普司亭更具成本效益。罗普司亭纳入国家医保后，将进一步降低我国ITP患者的医疗负担，让更多患者从中获益！
结 语
ITP是一种免疫介导的出血性疾病，成人ITP常呈慢性病程，糖皮质激素是ITP一线治疗的重要药物，但存在患者出现激素无效、激素不耐受、激素依赖的情况，需要转换二线治疗药物TPO-RA。罗普司亭是一种有效、安全、耐受性好的创新型长效TPO-RA，作用机制优势明显，不仅延长了半衰期，降低给药频率，从而提高了患者的依从性，还具有较好的安全性，经研究证明无论是脾切除或非脾切除的ITP患者，罗普司亭均不增加血栓事件发生率，且具有良好的肝脏安全性。由于ITP需要长期管理，患者的经济负担较大，而研究证明罗普司亭具有良好的经济效益。随着我国医改的推进，罗普司亭纳入医保目录，可进一步降低ITP患者的经济负担，惠及更多患者，引领我国ITP进入长效TPO-RA的医保时代！
参考文献：
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