新皮层是大脑高级功能（包括感知和记忆）的关键底物。将自下而上的感觉信号与内部生成的自上而下的信息相结合，以表征先前获得的刺激和个人当前目标的相关性，实现感知和记忆。
在大脑中存在一种稀疏且不为人所知的长程抑制投射。这种抑制系统是否可以通过潜在的不同信号机制、连接性和信息含量提供对新皮层的自上而下控制尚不清楚。
（图片摘要）
近日，德国赖堡大学医学院Johannes J. Letzkus团队在Neuron上发表研究，研究人员将重点放在一个主要的抑制性脑区——下丘脑的未定带（ZI，zona incerta），先前研究表明ZI整合了一系列与唤醒、动机和注意力相关的多感官信号，说明这一区域可能非常适合向大脑皮层提供自上而下的输入。而本研究确定了ZI的 GABA能输入是新皮质自上而下输入的主要来源。
1、去抑制性的大脑内皮层回路
首先，研究人员发现ZI输入到三个感觉皮层中（听觉皮层（ACx）、视觉皮层（VCx）和体感皮层（SSCx））。且绝大多数标记神经元投射到ACx，这表明该途径可能优先促进听觉行为[Fig.1A,B]。同时腹侧ZI的GABA能神经元强烈投射到ACx中[Fig.1F-H]。
进一步细分发现，ZI强烈投射到内皮层L1层中，这是一个已知的自上而下信号中枢。这说明ZI作为ACx L1中长程抑制输入的主要来源。
Figure 1 内皮层间长程抑制优先靶向听觉皮层第1层
2、整合信息的传递
接下来，为了明确识别直接投射到ACx的ZI神经元的全脑输入，在ACx中进行逆行跨突触示踪，通过辅助病毒达到使起始细胞仅定位在ZI，通过该方法发现了跨越神经轴的大量输入源，包括中脑、纹状体、丘脑、皮层和小脑[Fig.2]。这表明ZI整合了不同的上游区域的综合信息并发送给ACx。如高阶听觉丘脑（HO-MG）、中央杏仁核（CEA）和PAG，都与威胁学习有关，说明ZI-ACx神经元可能在这种形式的记忆中起着中心作用。
Figure 2 未定带区向听觉皮层传递综合信息
3、编码听觉刺激和初级强化
研究人员发现ZI-ACx的抑制性投射选择性地介导长期听觉威胁记忆的形成，但ZI对ACx的信息是如何传递的？为了解决这一问题，使用固有成像识别脑区AuV对清醒的头部固定的GAD2-IRES-Cre小鼠L1中表达轴突靶向钙指示剂的ZI区突触进行了慢性双光子成像[Fig.3]。使用瞳孔扩张响应对CS学习之前（习惯化）、学习期间（获得）和学习之后（回忆）的变化，而不是freezing行为。
结果发现，瞳孔反应对CS+在整个范式中都有所增加（而CS-则无），这导致了回忆过程中的行为CS的区别，相比之下，非联想伪条件（PC）（听觉刺激在此称为CS1和CS2）导致瞳孔反应减少[Fig.3D-H]。验证了头部固定模式对威胁记忆获取和表达的纵向解剖。
Figure 3 头部固定模式突触对威胁记忆响应的纵向解剖
4、内皮质信号的可塑性
ZI突触突起（boutons）在整个行为范式中表现出CS反应模式的显著可塑性。这些变化是双向的，一些发作会产生强烈的正性响应（PRs）（兴奋性增强），而另一些发作则开始表现出负性响应（NRs）（抑制性增强）。可塑性在记忆获取过程中出现，并且在记忆提取中更强大[Fig.4A-C]。
为了确定观察到的可塑性是与联想记忆有关，使用非联想PC的对照动物（没有形成威胁记忆），观察到它们在习惯化和记忆提取期间可塑性更少，且改变方式与威胁训练后发现的变化相反[Fig.4I]。因此，内皮质信号编码联想记忆。
Figure 4 内皮质信号的学习相关可塑性
5、两种不同的活动机制中自上而下的记忆编码
研究人员认为双向可塑性可能是ZI投射的一个新标志，使它们能够通过两个单独的编码基序传递自上而下的信号。发现，在记忆获取过程中PR和NR突触突起之间显著的二分法：虽然PRs突起在学习期间的主要效果是产生稳定反应，但NR突起显示出从最初的正性到负性的快速转换[Fig.5E,F]。
并且，快速NR增强是将群体反应模式从习惯化过程中的中性感觉信息编码转换为回忆提取过程中所习得的自上而下相关性刺激表征的主要驱动因素[Fig.5H,I]。突出了NRs在ZI输入对记忆急性编码中起到中心作用。
Figure 5 两种不同的活动机制自上而下的记忆编码
结 论
本研究结果表明，ZI传入是一种新的抑制性的自上而下的经验依赖性再分配途径，可能对新皮质功能处理产生丰富的计算结果。
本工作已经开始明确新皮质中自上而下抑制性投射的重要性和独特属性，同时也突出了在未来的工作中发现额外的长程抑制系统对新皮质功能的重要性。
参考文献
Schroeder, Anna et al. “Inhibitory top-down projections from zona incerta mediate neocortical memory.”Neuron, S0896-6273(22)01083-2. 4 Jan. 2023, doi:10.1016/j.neuron.2022.12.010
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）