肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）是一种促炎Th1细胞因子，最初因诱导肿瘤出血性坏死而被命名。通常情况下，TNF-α和肿瘤坏死因子受体 1结合，激活和募集免疫细胞，在免疫细胞增殖炎症中发挥着重要作用，不仅如此，它还在调节着床、胎盘形成和最终妊娠结局的炎症机制中也起着重要作用。
一、TNF-α在RSA中的相关作用机制
1.TNF-α与Th1/Th2细胞因子：在妊娠期，母体的免疫系统必须经历一些变化才能耐受半同种异体的存在。在正常妊娠中，Th1/Th2细胞因子的平衡以Th2细胞因子占优势为主。一项关于人类妊娠的研究表明，母体Th2型免疫与成功妊娠之间有很强的联系，但Th1型免疫却和妊娠丢失有关。因TNF-α归属于Th1细胞因子，故TNF-α的升高会增加妊娠丢失的风险。
2.TNF-α与抗心磷脂抗体（aPL Ab）：有研究表明TNF-α是aPL Ab引发相关胎盘损伤和进一步流产的关键效应物。补体和中性粒细胞向蜕膜的募集是APS小鼠模型中胎儿丢失的必要条件，这强调了炎症在 aPL Ab诱导下妊娠丢失的重要性。
3.TNF-α与胰岛素抵抗：TNF-α通过降低能调节胰岛素的葡萄糖转运蛋白4的表达发挥作用。
二、TNF-α与RSA的临床相关研究
1.TNF-α多态性：种族的差异会影响TNF-α基因多态性与RSA风险的相关性。
2.TNF-α外周血水平：复发性流产（RSA）患者血清中的TNF-α水平升高。继发性 RSA 患者的TNF-α水平比原发性RSA患者的水平高。
3.TNF-α母胎界面表达水平：RSA患者的绒毛膜和蜕膜中的TNF-α表达显著增加，虽然没有统计学意义，但这可以说明 TNF-α 在 RSA 患者的母胎界面可能发挥着细胞毒性作用。
三、TNF-α拮抗剂的临床研究
TNF-α拮抗剂或许是治疗不明原因或者难治性RSA的有效治疗策略。
1.一项单中心的RCT分别用依那西普和安慰剂治疗两组RSA 患者，结果显示，依那西普组有85例（89.47%）患者产下了健康婴儿，而安慰剂组只有67例（72.04%）患者产下健康患儿（P=0.01）。同时，在妊娠4~10周，依那西普组与安慰剂组相比，血清中TNF-α和自然杀伤细胞活性水平显著降低（P<0.05）。该项研究说明了使用TNF-α拮抗剂对妊娠结局或有益处。
2.另有一项研究报告了2个病例，其中1例RSA患者曾胎停12次，至少有6次使用了黄体酮、阿司匹林、羟氯喹、肝素、强的松和孕前脂肪乳输注，但妊娠结局依旧以失败告终。其中几次妊娠失败后行胎盘检查，提示慢性绒毛膜炎。在随后的一次妊娠前给予患者阿达木单抗，患者产下1名健康的婴儿。另1例卵巢储备功能不全的RSA患者同样先使用了基本的治疗方案，并且在使用了供卵和评估子宫内膜容受性正常的情况下，妊娠结局仍以失败告终，继而使用了阿达木单抗，第一次使用以失败告终，胚胎染色体显示异常，第二次使用后妊娠结局成功。
3.Winger和Reed还在临床中观察总结了75例RSA患者的资料，并对患者进行了回顾性分析，通常在开始受孕周期前30d 开始使用TNF-α拮抗剂，并持续至超声显示有原始心管搏动。研究显示，加入TNF-α拮抗剂后的联合用药来治疗RSA患者，妊娠结局可有显著改善（P=0.0026）。但研究也表明了联合用药中的静脉注射丙种球蛋白或许在其中也发挥了重要的作用。
4.一项关于免疫治疗在体外受精和RSA患者中的作用的meta 分析也对此进行了相关研究，免疫疗法中包含TNF-α拮抗剂，经分析，免疫治疗并不能改善两类患者的活产率，根据现有的文献报道，免疫疗法应该仅用于研究，并不能作为临床常用治疗方案。目前仍然需要大量的临床研究来证明免疫疗法在两组患者中的疗效。
四、TNF-α拮抗剂用药安全
和所有药物的使用一样，谨慎、安全地用药一定是必要的，TNF-α拮抗剂的风险中包含免疫反应、感染风险、植入障碍和胎儿先天性异常。
1.一些研究表明，TNF-α拮抗剂可以通过母-胎屏障，其中英夫利昔单抗、阿达木单抗还可在胎儿体内聚集，而赛妥珠单抗和依那西普则穿透胎盘能力较弱。
2.Corinna等对妊娠早期暴露于TNF-α拮抗剂后发生重大出生缺陷、自然流产、早产和出生体质量下降的风险进行了观察性分析。暴露组为妊娠早期暴露于阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普、赛妥珠单抗或戈利木单抗的女性，与未暴露组相比，暴露组的重大出生缺陷风险增加，早产风险增加，胎儿出生体质量下降，但与自然流产风险无关。
3.一项meta分析研究了炎症性肠病的孕妇在接受TNF-α拮抗剂后的妊娠结局，研究共纳入了1216例参与者。在接受TNF-α拮抗剂的炎症性肠病孕妇和未接受TNF-α拮抗剂治疗的对照组之间，总不良妊娠结局的发生率没有显著差异，流产率、早产率、低出生体质量率及先天畸形率差异均无统计学意义。
4.TNF-α拮抗剂对男性的生育而言是安全的。
文献来源：王晨,汪娟,王芳.中华生殖与避孕杂志,2022,42(12)1292-1296.DOI:10.3760/cma.j.cn101441-20210911-00408