癌症被认为是世界上每个国家的主要死亡原因和延长预期寿命的重要障碍。根据国际癌症研究机构的评估[1],2020年全世界有1930万例新癌症病例和近1000万例癌症患者死亡,预计到2040年,全球癌症负担将达到2840万例,比2020年增加47%。随着多种新药的上市和临床应用,癌症患者的生存和预后已获得显著改善。其中抗体偶联药物(ADC)是当今抗肿瘤药物开发领域最为活跃的新型药物之一。ADC是一类兼具小分子药物强大杀伤力和单克隆抗体高靶向性的抗肿瘤药物,对于部分多线治疗失败的晚期恶性肿瘤患者已表现出颠覆性的疗效,成为抗肿瘤治疗的研究热点。
为了促进肿瘤ADC药物相关领域的学术交流,北京癌症防治学会于2022年12月18日,通过线上的形式召开第一届《中国肿瘤-抗体偶联药物高峰论坛》。本次会议以“拓无界 共新生”为主题,邀请国内外肿瘤领域的专家学者,针对新型ADC药物的设计、开发以及在恶性肿瘤临床应用等前沿学术内容进行分享和讨论。
会后,我们也十分荣幸的邀请到领航ADC药物研发的第一三共中国的首席医学官/医学总部总经理东山浩博士进行了采访。
Q:我们都知道,第一三共既往在抗感染、泌尿、呼吸等领域有非常强的产品线,近3年来作为肿瘤ADC行业的领军企业逐渐被业内重新认识,您能否给我们介绍一下背后的故事?
作为有上百年发展历史的第一三共,过去致力于感染、镇痛、泌尿和心血管领域研发,例如大家所熟知的可乐必妥、奥坦,里先安,乐松等。从十几年前开始关注致力于抗肿瘤药物的研发。恶性肿瘤诊治不仅是中国更是全世界面临的最大的健康课题和挑战。尤其在日益加剧的老龄化社会,恶性肿瘤发病率不断升高。研发安全有效的抗肿瘤药物能够帮助解决肿瘤领域巨大的未被满足需求。经过10年的潜心努力和厚积薄发,第一三共在抗肿瘤ADC药物方面取得显著和重大的进展。我们的三个ADC药物,DS-8201(T-DXd),DS-1062(Dato-DXd)和U3-1402(Her3-DXd),在2019-2021年期间连续3年,作为“最有前途的临床选择”全部分别获得了世界ADC大奖。DS-8201更是被很多国内医生称为“神药”。在这些成功的背后,其实凝聚了研发人员巨大的心血,无论是载药的选择和筛选,还是连接子的每个化学键和结构,再到药物抗体比的个体性优化,都做了大量的基础性的研究和探索。对抗体化学结构上的突破性改良(还原抗体上的4对二硫键,给每个抗体的8个半胱氨酸残基(-SH基)上都连上毒素分子),使T-DXd的药物抗体比达到了理论上的最高值。ADC药物被誉为制药领域的皇冠,绝不是简单的积木拼接,药物每个部分的结合都是相互影响,十分精巧的。最后,ADC药物的大规模生产工艺也会直接影响到最终药物的临床疗效。
Q: T-DXd,也就是DS-8201在肿瘤治疗中取得了怎样的成绩,为抗肿瘤治疗带来了怎样的突破?
T-DXd横空出世以来,已经在多个实体瘤中展现出前所未有的抗肿瘤效果。在刚刚结束的圣安东尼奥乳腺癌大会上,DESTINY-Breast03试验的结果做了更新,研究显示对于HER2+晚期乳腺癌的二线治疗,T-DXd的中位PFS可以达到28.8个月,较标准治疗的对照组延长了4倍,OS也显示出统计学意义的优势。目前,T-DXd 在多个国家被批准用于治疗既往接受过至少一种抗HER2治疗方案治疗的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。今年的ASCO会议上,也首次公布了DENSTIY-Breast 04研究结果,T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌患者中适应症已被FDA获批,这也使T-DXd成为首个在HER2低表达获批的抗体偶联药物。
除了乳腺癌外,在胃癌中,基于DESTINY-Gastric01试验的结果,T-DXd在多个国家被批准用于治疗接受过以曲妥珠单抗为基础治疗后进展的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。在肺癌中,基于DESTINY-Lung02试验结果,T-DXd用于HER2突变NSCLC的二线治疗已被FDA批准,使之成为了全球首款NSCLC的抗HER2药物,改写了诊疗格局。
过去一年T-DXd在国内取得了很多成果,其首个HER2阳性晚期乳腺癌二线适应症已经获得NMPA的加速审批,预期近期将获批上市。同时其乳腺癌、肺癌和胃癌的多个适应症也在开展临床研究和申请注册阶段。
Q:基于T-DXd技术平台,未来还将立足哪些患者未被满足的临床需求进行研究布局?
第一三共将继续深挖T-DXd的在乳腺癌、消化道肿瘤、肺癌领域的临床潜力。在乳腺癌领域不仅完成了HER2阳性和低表达的临床研究,也在积极探索辅助和新辅助、晚期一线治疗的临床应用。同时,肺癌和胃癌领域也有着治疗线级前移、多药方案联合等诸多深远谋划。靶向TROP2 ADC新药 Dato-DXd和靶向HER3新药HER3-DXd也开始了在非小细胞肺癌和乳腺癌中的治疗探索
下一梯队的两款ADC,即靶向 B7-H3 ADC 产品 DS-7300(SCLC,小细胞肺癌) 、靶向 CDH6 ADC 产品 DS-6000(卵巢癌和肾癌等)也在有序开发中。我们将致力于运用我们全球一流的科学技术,创造新的模态与创新药物,为更多肿瘤患者带来希望,实现“为提高世界各地人们的生活质量做出贡献”的目标。
中国的开发计划基本都与全球同步,尤其是在重要癌肿,比如胃癌和肺癌的开发计划中,我们会重点考虑纳入中国人群。我们在中国的临床研究稳步进展。DS-8201有望在近期获批。目前,T-DXd有超过10项临床研究正在中国开展中,其中大多数为III期临床研究。也有全球单独只在中国开发的Dato-DXd的泛肿瘤,包括TNBC,即三阴性乳腺癌。
Q:作为第一三共中国的首席医学官,请谈谈您对于第一三共医学在中国的愿景和期待?
中国每年新发肿瘤患者超400万,且有逐年增高的趋势,发病率和死亡率均居世界第一,存在巨大的未被满足的医疗需求。第一三共的目标是在2025年成为肿瘤领域全球范围内具有竞争优势的创新者,在2030年进入抗肿瘤药物领域世界前10名。作为公司的重要职能部门,中国医学总部也在快速的壮大和发展。为充分满足和全面支持药物上市前后的各种科学活动,我们的组织架构也在不断的优化,保证高质量高速度的数据生成,医学教育,专家互动和安全管理。我们已经在全方位的策划真实世界研究计划。不仅从上市后的大规模介入性前瞻性研究,也计划上市前的Ph3b和非介入性回顾性队列研究。旨在掌握和理解中国人群的独特的疾病流行病学,人口统计学,临床学特征和肿瘤治疗的现状的同时,也更精准的,全方位的探索生活在真实世界中的更大的中国人群对于我们的药物治疗的临床有效性和安全性,进一步验证和巩固我们的循证证据,加强和提升临床医生的治疗经验和信心。
我们衷心的希望在上述领域和活动中与我们中国的专家和医生合作,希望得到中国专家的指导和支持。我们希望成为中国医生值得信赖的合作伙伴,成为连接药物开发与临床应用的纽带,了解临床真正需求,借助DXd以及后续新一代的ADC技术平台积极开拓肿瘤领域创新疗法,积累中国人群数据,与学界同道共同推动肿瘤的规范化诊断和治疗,推动最新学术理念进入一线临床实践,共同改变中国肿瘤患者的命运。
目前,有多款ADC药物在进行各项临床试验,涵盖多个热门的靶点和多个瘤种。随着靶点和适应症的不断扩大,ADC正在引领癌症靶向治疗的新时代。相信在未来,随着精准医学、规范治疗地不断发展,ADC药物也会更有力地为患者带来更多获益。
参考文献:
1、Sung, H,Ferlay, J,Siegel, RL,Laversanne, M,Soerjomataram, I,Jemal, A,Bray, F.Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2021:71:209-249.