作者 | 刘继 张婕
单位 | 中山市博爱医院
01
案例经过
患儿，女，1岁1月，急性起病。于5天前无明显诱因出现发热，热型不规则，体温最高40.0℃到外院住院治疗，查EB-DNA 5.88×10^5，ALT 272U/L, AST 453U/L,予以治疗后，患儿体温仍反复，12月19日出院转诊我院，门诊遂拟“传染性单核细胞增多症”收入院进一步治疗。起病以来，患儿精神反应一般，食欲欠佳，大便稀烂，1-2次/天，小便正常。既往史无特殊，家族史无特殊，否认传染病接触史，否认药物食物过敏史，定期接种疫苗。
入院体格检查: T36. 7C，P132次/分，R33次/分，Wt9. 5kg。发育正常，营养中等，神志清楚，呼吸平顺，无三凹征，全身皮肤未见皮疹、出血点，浅表淋巴结未触及明显肿大，眼睑无浮肿，咽部充血，口腔粘膜光滑，双侧扁桃体Ⅰ°大，未见假膜形成，双肺呼吸音清，未闻及罗音，心律齐，各熟辦膜听诊区未闻及杂音。腹胀质软，肝右肋下约3. 5cm,质软，边锐，脾脏触诊不满意，未扪及包块，肠鸣音正常。生理反射存在，病理反射未引出。
辅助检查:外院12月17日血常规WBC 3.16×10⁹/L, N 1.40×10⁹/L, HGB 125g/L，PLT 303×10⁹/L，CRP正常。12月18日肝功能: ALT 272U/L, AST 453U/L, TBIL 30.49umol/L, DBIL 24.44umol/L, IBIL 6.05umol/L, TBA 245.98umol/L; CRP 15.5mg/L. PCT 1.57ng/mL;甲/乙型流感、呼吸道腺/合胞病毒抗原、肺炎支原体抗体均阴性; EB-DNA 5.88X10^5; 胸腹片未见异常; B超提示:胆囊壁水肿，肝脾未见明显异常。
12月21日患儿仍有低热，38℃，伴气促。查体:神志清楚，精神倦，全身皮肤粘膜轻度黄染，呼吸促，见三凹征，双肺呼吸音粗，闻及喉鸣音。腹胀，肝右肋下约12cm，质中，边钝，脾脏左肋下8cm，质中，边钝，未扪及包块，肢端浮肿。其余同前。
12月21日实验室检查结果如图1-8
图1
图2
图3
图5
图6
图7 噬血细胞
图8
患儿三系减低、脾大、甘油三酯增高、纤维蛋白原减低、铁蛋白明显增高、骨髓见噬血细胞，7天前出现发热，最高40℃，满足继发性噬血细胞综合征（HLH）诊断标准，结合EB病毒DNA阳性，诊断：EBV相关噬血细胞综合征。
案例进展跟踪
确诊后对患儿使用激素加抗病毒治疗以及VP-16和丙球进行化疗，同时对患儿输血、冷沉淀、血浆等维持治疗，后患儿EB病毒转阴，患儿逐渐好转部分缓解于1月14日出院。入院期间及后续治疗各项指标结果如图9-18
图9
图10
图11
图12
图13
图14
图15
图16 1月2日骨髓细胞学检查
图17 1月15日EB-DNA结果
图18 7月10日腹部CT结果
后续患儿铁蛋白、血细胞计数、甘油三酯均恢复正常范围、噬血现象未见，最终完全缓解。
02
案例分析
在该案例中，实验室提供的检查结果结合临床表现诊断了噬血细胞综合征，也为后续疗效观察提供了重要依据。
患儿血常规三系减低，三系减低通常见于各类白血病、再生障碍性贫血、MDS等，需要血涂片及骨髓检查确定。血涂片未见异型淋巴细胞，无颈部淋巴结肿大，不符合入院诊断“传染性单核细胞增多症”。患儿EB病毒DNA阳性，但不符合传染性单核细胞增多症，有持续发热、三系进行性降低、脾大，即应警惕EBV相关噬血细胞综合佂。骨髓见噬血细胞，并排除了其余可能造成三系减低的疾病。
患儿铁蛋白明显增高，达19010.5ng/mL，铁蛋白增高常见于重症地贫铁沉积、恶性肿瘤、噬血细胞综合征等。铁蛋白≥500 μg/L是HLH的诊断标准之一，有研究认为在儿童中血清铁蛋白>10000μg/L对HLH的诊断的敏感性达90%，特异性达96%[1]。
根据HLH-2004诊断标准，符合以下两条标准中任何一条时可以诊断HLH：1分子诊断符合HLH。2符合以下8条指标中的5条或以上：①发热>7 d，体温>38.5 ℃（满足）；②脾大（满足）；③外周血两系或三系血细胞减少且非骨髓造血功能减低所致（满足）；④高甘油三酯（TG）血症和/或低纤维蛋白原血症（Fib0.39g/L、TG4.34mmol/L，满足）；⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中找到噬血细胞（满足）；⑥NK细胞活性降低或缺如；⑦ 血清铁蛋白≥500 μg/L（满足）；⑧sCD25升高[2]。结合EBV-DNA阳性，EBV相关噬血细胞综合征诊断明确。
患儿17、18日检查三系大致正常、脾不大，19日肝右肋下约3.5cm、脾脏触诊不满意，21日肝右肋下约12cm、脾脏左肋下8cm、三系减低，可见HLH病情发展迅速。当患者出现持续发热、血细胞减少、肝脾肿大或不明原因的肝功能异常时应怀疑HLH的可能，噬血细胞综合征诊断路径图[3]，如图19。
图19
03
总结
噬血细胞综合征（HPS）又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是一种免疫功能异常导致的以病理性炎症反应为主要特征的临床综合征，分为原发性HLH和继发性HLH。原发性HLH患者具有明确的家族遗传或基因缺陷，多在婴幼儿时发病，继发性HPS患者则是由于感染、恶性肿瘤或风湿免疫性疾病等多种因素导致（儿童继发性HLH以EB病毒感染最为常见），具有发病急、进展快、病死率高的特点[3-4]。
HLH进展快且缺乏特异性临床表现，容易误诊、漏诊，需要及早诊断，及时干预治疗，从而降低死亡风险。
参考文献
[1]Allen CE, Yu X, Kozinetz CA, et al. Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Pediatr Blood Cancer, 2008, 50(6): 1227‑1235.
[2]沈悌，赵永强.血液病诊断及疗效标准（第4版）［M］.北京，科学出版社，2018:309-312.
[3]中国医师协会血液科医师分会,中华医学会儿科学分会血液学组,噬血细胞综合征中国专家联盟.中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南（2022年版）[J].中华医学杂志,2022,102(20):1492-1499.
[4]吴小艳,王琳,陈鸿博.噬血细胞综合征研究进展[J].中华实用儿科临床杂志,2020,35(15):1125-1129.
[5]于程，李长钢.儿童噬血细胞综合征发病机制研究进展［J］.Chinese Journal of Woman and Child Health Research，2017，Vol.28 No.3
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼