夜阑卧听风吹雨，铁马冰河入梦来
铁，推动人类进化与发展。铁（Iron）的拉丁文是 ferrum，正是原子符号 Fe 的来源，这个词来自盎格鲁 –撒克逊语的 iren，在古语里有“神圣的金属”之意，因为它被用来制造十字军东征中使用的剑。铁在地壳中含量位居第四，仅次于氧、硅、铝；铁在生命起源、生命新陈代谢，以及人类进化中发挥着无可替代的重要作用。铁器时代（Iron Age）是继石器时代、青铜器时代之后人类发展史中一个极为重要的时代。人们最早知晓铁是陨石中的陨铁，所以在古埃及等许多古老的文明里，“铁”的原意就是“来自天堂的金属”。在很久以前人们就曾用这种天然铁制作刀刃和饰物，地球上的天然非氧化铁是少见的，所以铁的冶炼和铁器的制造经历了很长的时期。当人们在冶炼青铜的基础上逐渐掌握了冶炼铁的技术之后，铁器时代就到来了。
“时无片月悬弓影，辄有流星陨铁围”，考古证据表明，人类使用铁约有 5000 年的历史，在元素周期表中，没有任何一种元素能像铁一样与人类文明如此联系密切。关于“铁”的文字被广泛用于人类生活中，作为形容词，蕴含积极正面的寓意，如“钢铁雄心”、“铁血丹心”、“铮铮铁骨”、“团结成一块坚硬的钢铁”、“钢铁是怎样炼成的”，等等。
铁驱动生命起源。英国牛津大学 Wade 博士等提出早期地球可供生物获取的铁，以及随后地球表面氧化过程中失去的铁，为地球提供了独特的环境压力，从而促进从简单生命前体进化出复杂的生命。对铁的需求是生物进化的重要驱动力，铁促进了地球上的多细胞生命开始蓬勃发展。
铁是生命必需微量元素。早在 1844 年，法国化学家 Gris 在研究石灰性土壤上葡萄叶失绿症时就提出铁是植物正常生长不可缺少的元素。经过近两个世纪的研究，人们逐渐清晰认识到铁参与血红蛋白及多种酶的合成，在氧气运输、免疫调节、核酸合成及基因表达调控等多种生理过程中发挥重要作用。铁稳态代谢的维持对于机体正常生长发育至关重要，铁失衡会引发多种疾病。在这漫长的近两个世纪，人类不断且快速认知铁重要生理作用的过程，我把它定义为铁生理时代（Iron Physiology Age，IPA）。
2004 年，我作为讲师在哈佛医学院 Nancy Andrews 教授实验室开始铁代谢研究，虽然我的铁征途已经走过近二十载，但这只是人类认识铁的历史瞬间。“男儿铁石志，总是报国心”，在我进入铁领域十周年之际（2014 年），我与青岛大学谢俊霞教授组织编译的《铁与人类健康》出版，此书汇集几十年来铁代谢领域的系列原创发现，对铁代谢调控的分子网络及转化前沿研究进展进行系统总结与展望。“雄关漫道真如铁，而今迈步从头越”，如今，《铁与人类健康》作为科学出版社的重点出版物，已成为国内科研人员参考必备。
雨中百草秋烂死，阶下决明颜色鲜
开启铁死亡时代！细胞凋亡 （apoptosis） 、程序性坏死 （necroptosis） 和细胞焦亡 （pyroptosis） 是细胞程序性死亡 （programmed cell death，PCD） 的重要方式。无独有偶，就在《铁与人类健康》编撰成书之际，迎来铁研究的新时代，2012 年铁死亡 （ferroptosis） 悄然出世，由美国哥伦比亚大学化学生物学家Brent Stockwell教授提出。经过十年 （2012—2022 年） 探索，铁死亡被普遍接受为一种铁依赖的新型细胞程序性死亡方式，以铁离子调控、谷胱甘肽代谢紊乱以及脂质过氧化为三大主要特征。铁死亡将铁代谢与细胞死亡这一重要的生命现象直接联系到一起，迅速成为生命科学和医学的全球热点。除了铁代谢的重要性，谷胱甘肽代谢紊乱和脂质过氧化，也是科学家探索铁死亡的焦点。
“学业攻炉冶，炼尽三山铁”，难以想象，生命必需元素与“死亡”联系起来，这个“死亡”必须有生命必需元素铁的参与。生命的生生死死充满无尽的未知和奥秘。我把铁死亡提出并发展的时期 （2012—） 定义为铁死亡时代 （Iron Death Age，IDA） 。当然，早在“铁死亡”关键词出现之前，铁过载引发机体组织脂质过氧化和纤维化已被科学界充分认知，其实这些损伤机制也就是今天的“铁死亡”。
“十年磨一剑，霜刃未曾试”，十年来，铁死亡研究领域涌现出一批杰出科学家，他们不仅创造了伟大科学发现，还具有崇高的人格魅力。我们与 Brent 合作解析了 X系统冷冻电镜结构 （Yan et al.，2022） 。Marcus Conrad 教授长期从事铁死亡关键蛋白 GPx4相关研究，揭示 FSP1/维生素 K 介导的铁死亡通路 （Doll et al.，2019；Mishima et al.，2022） ，他多次撰写评述点评和引用我们的科学发现 （Conrad et al.，2019） 。美国 Wei Gu （顾伟） 教授率先揭示明星分子 p53 在铁死亡中的调控作用 （Jiang et al.，2015） ，我们合作展示铁死亡是心脏疾病防治关键靶点 （Fang et al.，2019） ；我们曾在他的哥伦比亚大学实验室楼下一起分享“铁死亡风味”培根汉堡。美国 Weiping Zou （邹伟平） 教授发现经免疫治疗活化的 T 细胞能够促进肿瘤细胞的铁死亡 （Wang et al.，2019） ，首次揭示铁死亡和免疫系统的联系；2016 年，我在他的密歇根大学医学院办公室里就感受了这些数据未发表时的芳香。美国 MD 安德森癌症中心 Boyi Gan （甘波谊） 教授发现线粒体DHODH 是调控铁死亡重要保护分子 （Mao et al.，2021） ，我们为之喝彩并撰写亮点评述 （Wang et al.，2021） ；Boyi 妙笔赞叹我们解析的 X系统冷冻电镜结构重要成果 （Gan，2022） 。德累斯顿工业大学 Andreas Linkermann 教授在肾脏缺血再灌注损伤模型中证实了铁死亡的发生，开辟了肾病铁死亡体内研究的先河 （Linkermann et al.，2014） ，我们合作发表论文多篇；Andreas 曾驾车载我以 280km/h 速度在德国柏林高速飞驰。比利时青年才俊 Tom Vanden Berghe 教授和资深学者 Peter Vandenabeele 教授带领的团队亦是欧洲铁死亡研究的劲旅；我于 2019 年 5 月受邀访问他们的比利时实验室，在学术报告及课题头脑风暴之后，我们在根特小城街头啤酒神侃直至凌晨，微醺中 Peter 和我一起畅想诺贝尔奖的梦幻铃声。美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心 Xuejun Jiang （姜学军） 教授和空军军医大学陈志南院士发现 Hippo-YAP 信号通路在铁死亡中的关键作用 （Wu et al.，2014） 。美国匹兹堡大学 Valerian Kagan 教授团队建立氧化磷脂组学检测平台，为解析铁死亡膜生物学变化提供了实用研究手段。国内优秀学者表现卓越，包括空军军医大学陈志南院士、吴佼教授，浙江大学闵军霞教授，重庆大学罗忠教授，暨南大学何蓉蓉教授，四川大学雷鹏教授，哈尔滨工业大学高明辉研究员，西湖大学邹贻龙研究员，青岛大学谢俊霞教授，河北师范大学常彦忠教授，山东大学初波教授，中国科学院生物物理所范克龙研究员，天津大学赵燕军教授，中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国研究员，武汉大学梁毅教授，华中科技大学王维民教授，苏州大学罗承良教授，中南大学彭军教授、陶永光教授和毛小元教授等。在铁死亡的科学海洋里，太多太多优秀的学者和团队不断涌现，这里不能一一罗列展现，敬请谅解。
铁神奇机制——我们团队坚守近二十年的研究方向。2004 年我在哈佛医学院开启了铁之旅。早在 2012 年铁死亡提出之前，我们就发表了数十篇铁稳态调控机制以及铁过载损伤机制研究论文，包括 Nature Genetics （2005，2007） 、Nature （2008） 、Blood （2011） 、Human Molecular Genetics （2012） 、American Journal of Clinical Nutrition （2012） 、Haematologica （2012） 、Hepatology （2012） 。在铁死亡的研究领域，我们重点回答铁是如何诱发铁死亡的，以及铁死亡在心脏、肝脏和肾脏等重要脏器疾病诊治中的作用。先后在 Hepatology （2017，封面论文、高被引论文） 、PNAS （2019，热点论文） 、Blood （2020，封面论文、高被引论文；2021，封面论文） 、Circulation Research （2020，高被引论文） 、Signal Transduction and Targeted Therapy （2020，2021） 、Advanced Science （2020，内封面论文） 、Science Advances （2021） 和 Cell Research （2022） 等发表原创论文 30 余篇。受邀为 DOJIN NEWS （同仁新闻，2021） 、著名学术期刊 Cell Death ＆ Differentiation （2021） 、Nature Reviews Cardiology （2022，封面论文） 、Journal of Molecular and Cellular Cardiology （2022，封面论文） 分别撰写综述诠释铁死亡在肝脏疾病以及心血管疾病领域的研究成果及前沿方向。
千淘万漉虽辛苦，吹尽狂沙始到金
蓦然回首，《铁死亡》巨著已在书案头！不负众望！在百余位编委的共同努力下，历时两年，近 160 万字《铁死亡》鸿篇巨制，今天终于面世。相信本书的出版将会对国际铁生物学、铁死亡、细胞死亡，乃至生命医学领域的科学研究、新药研发和科普教育发挥积极推动作用；同时为科学强国及创新引领发挥难以替代的中坚力量，正所谓“铁凿金锤殷若雷，八滩九石剑棱摧”。本书编委会团队阵容强大，汇聚了 150 位编委成员，他们均在优秀专业期刊发表过研究成果，是铁死亡及细胞命运领域著名的专家学者。编委会作为骨干成员发起并成立了铁死亡科学家世界联盟。本书分为 5 篇，共 40 章，近 160 万字。第一篇，铁死亡概念及基本理论，包含3 章。第二篇，铁死亡生物学调控，包含 13 章。第三篇，铁死亡关键因子，包含 10章：第四篇，铁死亡与疾病诊治，包含 11 章：第五篇，铁死亡研究方法及模型，包含3 章。作为首部铁死亡中文专著，本书围绕铁死亡主题，系统论述铁死亡领域研究成果和最新研究进展，将基础理论与前沿创新、专业技术与临床应用完美地融合为一体。“猛志逸四海，骞翮思远翥”，我们的目标是打造一部具备前沿性、科学性、权威性和典藏性的专著。
三十个春秋，用心谱写微量元素四部曲。我研究微量元素科学始于 1992 年 （硕士研究生） ，至今已整整三十个春秋。早在硕士研究生 （同济大学医学院，1992—1995） 和博士研究生 （第二军医大学，1995—1998） 学习期间就开启了研究微量元素硒和锌的征程。我与中国医科大学王占友教授组织编译《锌与人类健康》 （科学出版社，76 万字，2013 年） ，可谓微量元素第一部曲；我与青岛大学谢俊霞教授组织编译《铁与人类健康》 （科学出版社，113 万字，2014 年） ，为微量元素第二部曲；我与美国康奈尔大学 XingenLei （雷新根） 教授组织编译《硒：分子生物学与人体健康》 （科学出版社，81 万字，2018 年） ，为微量元素第三部曲。千呼万唤始出来，《铁死亡》就是我们重磅打造的微量元素第四部曲。“东风依旧，沉醉如醇酒。千秋乐韵，清风万里心。一曲和寡，纵高山流水难成诗”，难能可贵，本书邀请多位中国工程院和中国科学院院士写序题字，足显分量。 钟南山 院士、 樊代明 院士、 魏于全 院士、 杨宝峰 院士、 唐本忠 院士、 丛斌 院士、 詹启敏 院士、 印遇龙 院士、 陈国强 院士、 王锐 院士、 郭子建 院士、 彭孝军 院士、 陈子江 院士、 李校堃 院士、 任发政 院士，诸位院士不吝溢美之词，且言之凿凿，情真意切，深蕴真知灼见，对吾辈寄予无限之期待；感谢 沈倍奋 院士、 苏国辉 院士、 饶子和 院士、 王红阳 院士、 贺林 院士、 陈志南 院士、 吴以岭 院士为本书题字以示鼓励，其笔锋力透纸背，字体秀美刚劲，观之令人神往，更为吾等注入无限科学创新之动力。感天地以致和，念时光之倏逝，犹记编委众位成员在一起的日日夜夜，一遍又一遍修改的辛苦、推翻重写终成稿的快乐，所谓“痛并快乐着”不外乎如是。一路走来，有太多的感触、有太多的感谢，感谢科技部国家重点研发计划基项目 （2018YFA0507800） 、国家自然科学基金项目 （31930057，31970689） 对本研究工作的支持；感谢编委团队、合作伙伴以及默默支持的朋友们，临出版在即，亦难以自持。提笔自序，正值盛夏，心情澎湃，久难复平，置身南岳衡山跌宕起伏的山峦和花香丛林之中，思绪涌动，落笔留念：
南岳·铁
雁飞石鼓逾千年
大庙金佛铁罗汉
秋冬春夏无尽处
死生福地寿南山
王福俤
2022 年盛夏·南岳衡山
开放转载
欢迎转发到朋友圈和微信群