导语
新药的不断涌现持续改变着HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局，也给临床治疗策略的制定带来了新思考。
HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%~20%[1]。乳腺癌作为一种高度异质性疾病，不同分子分型的预后存在差异[2]，HER2阳性乳腺癌进展较快，易出现复发及转移，患者生存期短，预后较差[3]。HER2靶向治疗是HER2阳性乳腺癌的重要治疗方式，能显著改善患者预后[4]，主要包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及ADC药物等。而随着HER2阳性乳腺癌领域探索的不断拓展，治疗选择持续增加，治疗格局也在不断改变，同时也为临床实践中治疗策略的制定带来了新的挑战。ADC Academy特邀山东大学第二医院余之刚教授，回顾HER2阳性晚期乳腺癌的治疗进展，并展望探索性结果带来的可能变化以及对治疗策略排兵布阵的影响。
HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗或迎来新曙光
早期对于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗标准方案的探索，H0648g和M77001等研究初步奠定了抗HER2靶向治疗曲妥珠单抗+紫杉类方案的基石地位[5,6]；之后，CLEOPATRA研究研究结果发现曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶方案较曲妥珠单抗可以进一步提升HER2阳性晚期乳腺癌患者总生存[7,8]，由此奠定了双靶联合治疗在晚期乳腺癌治疗中的地位。而后续对一线治疗的挑战却并未取得良好效果，如MARIANNE研究显示T-DM1+帕妥珠单抗方案相比曲妥珠单抗+紫杉类未显示出优势[9,10]。
今年ESMO年会中公布的PHILA研究为HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗带来了新思考。PHILA研究是一项中国原研药物吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的III期临床研究，结果显示，吡咯替尼组的中位无进展生存期（mPFS）达到24.3个月（24.3 vs. 10.4个月，HR=0.41），是目前晚期一线抗HER2治疗研究中的最长PFS获益[11]。研究结果验证了吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的潜力。
而目前的研究热点T-DXd也在布局一线治疗，直接挑战紫杉类＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗（THP）一线标准治疗的III期研究DESTINY-Breast 09（DB09）研究正在开展中，患者随机接受T-DXd单药、T-DXd＋帕妥珠单抗或THP标准治疗[12]。如果DB09研究获得成功，或将为HER2阳性晚期乳腺癌树立新的一线治疗标准。
新型ADC药物重塑HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗标准
在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗方面，EMILIA研究奠定了T-DM1的标准治疗地位[13]，PHOBE研究则奠定了吡咯替尼+卡培他滨方案作为国内二线标准治疗的地位[14,15]。但DESTINY-Breast03（DB03）研究的颠覆性疗效结果正在重塑二线标准治疗格局。DB03研究是一项全球多中心的开放性随机对照III期临床试验，头对头比较T-DXd和T-DM1的疗效和安全性，入组患者既往治疗的中位线数为2线，几乎所有患者都接受过曲妥珠单抗或帕妥珠单抗的治疗。
2022年SABCS公布的最新数据显示，截至2022年7月25日，T-DXd组中位PFS达到28.8个月，T-DM1组为6.8个月，T-DXd组是T-DM1组的4.2倍，延长达22个月之多。疾病进展或死亡风险下降67%。T-DXd再次刷新HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的PFS获益新高度。同时，T-DXd组相比T-DM1组可显著延长总生存期（OS），降低患者死亡风险36%（HR=0.64，95%CI 0.47-0.87，P=0.0037）。24个月的OS率分别为77.4%和69.9%，从OS曲线来看，后续差异会逐渐明显[16]。
图1 DB03研究主要终点PFS
图2 DB03研究的关键次要终点OS
在安全性方面，T-DXd组间质性肺病（ILD）的发生率为15.2%，但大多为1-2级，仅2位患者发生3级ILD（发生率为0.8%），无4级或5级ILD事件发生[16]。总体而言，DB03研究的更新数据不仅再次显示T-DXd在二线治疗中的超长PFS（28.8个月）获益，而且首次获得OS的显著改善。基于DB03研究的突破性成果，T-DXd成功改写了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗格局，也是目前二线治疗中唯一确认在帕妥珠单抗经治人群中获益显著的药物，期待更长时间的随访带来更加惊喜的疗效和安全性证据。
图3 随访时间延长后的ILD发生率
HER2阳性晚期乳腺癌三线治疗标准未定，新型ADC药物优势显著
目前国内外指南对于HER2阳性晚期乳腺癌三线及后线治疗暂无标准治疗推荐，转移性HER2阳性乳腺癌三线治疗仍以抗HER2靶向治疗为基础。2019年12月，基于DESTINY-Breast01（DB01）研究，FDA附条件加速批准了T-DXd用于转移阶段既往已接受过≥2线抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌的适应症。但DB01是单臂II期研究，需进行随机对照的III期临床研究对该适应症人群的疗效进行验证，DESTINY-Breast02（DB02）研究即为该确证性III期临床。入组患者既往中位治疗线数为3线，基本上所有患者都接受过曲妥珠单抗和T-DM1的治疗，近80%的患者接受过帕妥珠单抗治疗。
2022年SABCS公布的数据显示，T-DXd组中位PFS显著延长（17.8 vs 6.9个月），相比TPC（卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨或吉西他滨）组降低疾病进展或死亡风险64%。T-DXd组在治疗24个月时有近一半（42.2%）的患者仍未发生疾病进展，而TPC组仅13.9%。两组中位OS分别为39.2个月和26.5个月，T-DXd组相比TPC组显著延长12.7个月，降低患者死亡风险34%[17]。DB02研究验证了T-DXd作为三线及三线以上治疗方案的有效性，证明T-DXd相比曲妥珠单抗或拉帕替尼联合卡培他滨的优效性，可以显著延长PFS和OS。基于后线可喜的疗效优势，以及DB03研究已经验证了T-DXd用于二线治疗的疗效，T-DXd可以实现后线到二线的全覆盖。如果二线未能使用到T-DXd，无论前线治疗如何，三线及后线治疗均可使用T-DXd。但综合考虑T-DXd二线及后线治疗获益，为了更大程度惠及患者，仍建议首选T-DXd作为二线治疗。
图4 DB02研究的主要研究终点BICR PFS
图5 DB02研究的关键次要终点OS
同时，其他新药也在不断进行探索，如国产靶向HER2 ADC药物ARX788，于今年五月在权威医学期刊《临床癌症研究》在线发布了其I期研究初步结果，在抗HER2治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，ARX788在推荐剂量（1.5 mg/kg Q3W）下，客观缓解率（ORR）为 65.5% （95%CI, 45.7–82.1），疾病控制率（DCR）为 100% (95% CI, 81.2–100)，中位无进展生存期（PFS）为 17.02 个月 (95% CI, 10.09–未达到) ，且总体性安全性良好[18]，在此疗效结果的基础上，其II期临床试验正在进行患者招募，期待未来更多证据积累为患者带来更多治疗选择。
未来展望
HER2阳性晚期乳腺癌脑转移仍为当下临床难点
HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统（CNS）转移的比例为30%~55%[19]。尽管抗HER2靶向治疗延长了乳腺癌患者的生存期，提高了颅外病灶的控制率，但血脑屏障的存在极大地削弱了大部分系统治疗药物对脑肿瘤的杀伤作用，使得乳腺癌脑转移成为临床治疗难题。HER2阳性乳腺癌一旦发生脑转移，其预后较差，这类患者的有效管理成为临床面临的一大挑战[20]。
近年来，针对HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的临床探索层出不穷。HER2CLIMB研究结果提示，图卡替尼联合曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组可脑转移患者的进展或死亡风险降低52% [21]。随后HER2CLIMB-02研究得以开展，探索图卡替尼与T-DM1联合用药方案和T-DM1单药方案治疗局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌，其中纳入了不需要立即局部治疗的未经治疗的脑转移患者及先前接受过局部治疗的稳定性脑转移患者，结果尚待公布，该研究是小分子联合ADC药物这种治疗模式用于脑转移的重要尝试[22]。
而因为具有较高的药物抗体比（DAR）和抗肿瘤“旁观者效应”等优势，T-DXd在脑转移方面的探索成果更为显著。TUXEDO-1研究结果提示，在活动性脑转移患者中，T-DXd可产生较高的颅内缓解率，而且T-DXd治疗脑转移患者的PFS获益可达1年以上[23]。DEBBRAH研究的最新结果显示，已入组的9例患者中4例达到缓解，颅内ORR为44.4%，队列3整体的临床获益率（CBR）为77.8%，疾病控制率（DCR）为89.9%，提示T-DXd针对脑转移治疗后进展的患者依然有效[24]。另外，DB03研究针对稳定性脑转移的亚组分析结果，也同样验证了T-DXd在脑转移治疗中的潜力，结果显示，伴稳定性脑转移患者的中位PFS为15个月，相比T-DM1降低62%进展风险[25]（见图6）。ROSET-BM回顾性研究也在2022年SABCS大会中公布，进一步证实T-DXd在HER2阳性或HER2低表达伴活动性或稳定性脑转移的转移性乳腺癌患者中的活性。虽然，目前尚没有充分证据证实某种药物能够有效预防脑转移的发生，相信随着相关研究的不断开展，获益证据的大量累积，未来将会有更多预防脑转移的方法最终实现临床价值的转化。
图6 DB03亚组分析结果
不同联合方案为三阳性晚期乳腺癌治疗带来新可能
三阳性乳腺癌患者相对而言进展较慢，首选内分泌药物联合双靶，内分泌治疗耐药后可考虑介入ADC药物。近年来CDK4/6抑制剂与HER2靶向药物联合的探索也持续开展中。PATRICIA研究在HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗（2~4线）中探索曲妥珠单抗+哌柏西利±来曲唑的疗效，显示期中位PFS可达12.4个月[26,27]。另一项围绕哌柏西利的III期PATINA试验则探讨了转移性乳腺癌接受诱导化疗和HER2靶向治疗4~8个周期后，在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和内分泌治疗维持治疗的基础上联用哌柏西利或安慰剂的疗效，结果尚待发布[28]。另外，正在开展的DETECT V/CHEVENDO研究对Ribociclib联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗与内分泌治疗或化疗联合治疗的安全性和有效性进行对比，结果同样有待发布[29]。
除此之外，在机制层面，由于HER2信号通过增加CCND1表达或增加cyclin D1稳定性从而活化CDK4/6，因此HR+/HER2+乳腺癌较HR+/HER2-乳腺癌对内分泌治疗更不敏感[30]，而当HER2通路被阻断时则可旁路活化ER通路从而继续刺激肿瘤增殖产生耐药。因此，对HR+/HER2+乳腺癌同时抑制ER和HER2通路能够提高临床获益率[31-33]。新型ADC药物T-DXd不完全依赖于HER2信号通路的阻断作用，其高活性载药的抗肿瘤杀伤同时兼具高DAR和旁观者效应，疗效可不受ER/PR状态的限制，因此，T-DXd治疗三阳性乳腺癌有一定的理论基础。DB03研究亚组分析结果显示，HR阳性患者的中位PFS为22.4个月，相比T-DM1降低62%进展风险[25]（见图6），该结果一定程度上验证了T-DXd治疗三阳性乳腺癌的有效性。此外，针对其他通路的联合方式也在探索中，如PI3K抑制剂Alpelisib联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗治疗三阳性乳腺癌的临床III期EPIK-B2研究正在进行中[34]，届时研究成果的发布，或为PI3K抑制剂在三阳性乳腺癌中的应用提供一定的循证基础，也为其他在研的一些新型泛PI3K/PIK3CA抑制剂的临床探索拓宽思路。
HER2阳性晚期乳腺癌潜在新型治疗选择
近年来，新型抗HER2药物不断涌现，除了ADC药物，双特异性抗体也在HER2阳性乳腺癌中展现潜力。在双特异性抗体方面，今年的ASCO上公布了靶向HER2的双特异性抗体Zanidatamab联合多西他赛作为晚期HER2阳性乳腺癌患者的一线治疗Ⅰb/Ⅱ期研究的初步结果：在22例可评估疗效的患者中，确认的ORR为86.4%，6个月PFS率为90.9%，所有患者都经历了≥1级治疗突发不良事件，17例（68.0%）患者经历了≥3级治疗相关不良事件[35]。我国自主研发的双特异性抗体KN026的临床探索也初获成效，KN026联合多西他赛用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的新辅助治疗II期研究结果也于今年的SABCS大会上公布，结果显示截止2022年8月18日，55例疗效可评估患者经确认的ORR为76.4%，中位PFS初步结果为25.4个月，中位OS尚未达到，12、18、24个月OS率分别为93.0%、91.2%和91.2%，在安全性方面，38.6%的患者（22/57）发生3级及以上治疗相关不良事件，15.8%（9/57)发生严重不良事件[36]。以上结果提示，双特异性抗体具有明确的抗肿瘤活性，整体安全性结果在可控范围，后续研究结果或可进一步明确长期获益情况。
其他联合治疗模式的探索也在持续开展，包括双靶向药物+免疫治疗如曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶联合阿替利珠单抗新辅助治疗高危HER2阳性早期乳腺癌的预后改善研究，尽管研究结果显示增加阿替利珠单抗并未提升pCR率[37]，但该治疗模式仍具探索潜力。
当然，对于未来更多治疗方案饱含期待的同时，当下亟待解决临床治疗策略的最优次序问题，对于HER2阳性晚期乳腺癌治疗药物的排兵布阵，临床中应遵守患者获益最大化、毒性最小化的整体治疗原则，尽早启用最优治疗方案给患者提供更好的治疗，从而为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来更长久且更高质量的生存获益。
专家介绍
余之刚 教授
山东省乳腺疾病防治转化工程实验室 主任
山东大学乳腺疾病防治转化医学研究所 所长
山东大学第二医院 副院长
教授,博士生导师 泰山学者
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员兼秘书
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会副主任委员
中华预防医学会妇保分会乳腺学组副组长
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
山东省医学会乳腺疾病多学科联合委员会主任委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会主任委员
山东省医学会普外科学分会副主任委员
《中华医学杂志》编委
参考文献：
[1]Kreutzfeldt J,et al.The trastuzumab era:current and upcoming targeted HER2+breast cancer therapies.Am J Cancer Res.2020.10(4):1045-1067.
[2]刘钟芬,等.乳腺癌不同分子分型的临床病理特点及预后分析.中华医学杂志,2016,96(22):1733-1737.
[3 ]Ganz PA, Goodwin PJ. Breast Cancer Survivorship: Where Are We Today? Adv Exp Med Biol. 2015;862:1-8.
[4]Qian He,et al.Efficacy of neoadjuvant single or dual anti-HER-2 therapy combined with chemotherapy in patients with HER-2-positive breast cancer:a single-center retrospective study.Asian Pac J Cancer Prev.2021 May 1;22(5):1467-1475.
[5]Hope Rugo,et al.Effect of trastuzumab on health-related quality of life in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:data from three clinical trials.Clin Breast Cancer.2010 Aug 1;10(4):288-93
[6]Michel Marty,et al.Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment:the M77001 study group.J Clin Oncol.2005 Jul 1;23(19):4265-74.
[7]JoséBaselga et al.Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer.N Engl J Med 2012;366:109-19.
[8]Sandra M Swain,et al.Pertuzumab,trastuzumab,and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer(CLEOPATRA):end-of-study results from a double-blind,randomised,placebo-controlled,phase 3 study.Lancet Oncol 2020;21:519–30.
[9]Edith A.Perez,et al.Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive,Advanced Breast Cancer:Primary Results From the Phase III MARIANNE Study.J Clin Oncol.2017 Jan 10;35(2):141-148
[10]Edith A.Perez,et al.Trastuzumab emtansine with or without pertuzumab versus trastuzumab with taxane for human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer:Final results from MARIANNE.Cancer.2019 Nov 15;125(22):3974-3984.
[11]Binghe Xu，et al.Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole as first-line treatment for HR+/HER2-advanced breast cancer(DAWNA-2):A phase III trial.
[12]S.M.Tolaney,et al.328TiP Phase III study of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)with or without pertuzumab vs a taxane,trastuzumab and pertuzumab in first-line(1L),human epidermal growth factor receptor 2–positive(HER2+)metastatic breast cancer(mBC):DESTINY-Breast09.ANNALS of Oncology.2021(32).SUPPLEMENT 5,S507-S508.
[13]Verma S,et al.Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.N Engl J Med.2012,367(19):1783-9.
[14]Xu,Binghe,et al.Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer(PHOEBE):a multicentre,open-label,randomised,controlled,phase 3 trial.The Lancet Oncology 22.3(2021):351-360.
[15]Binghe Xu,et al.A Randomized Controlled Phase III Trial of Entinostat,a Class I Selective Histone Deacetylase Inhibitor,in Combination with Exemestane in Patients with Hormone Receptor Positive Advanced Breast Cancer.SABCS 2021 abs GS1-06.
[16]Sara A.Hurvitz,et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:Updated results of the randomized,phase 3 study DESTINY-Breast03.2022 SABCS.GS2-02
[17]Ian Krop,et al.Trastuzumab deruxtecan vs physician’s choice in patients with HER2+unresectable and/or metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine:Primary results of the randomized phase 3 study DESTINY‑Breast02.2022 SABCS.GS2-01
[18]Jian Zhang,et al.Phase I Trial of a Novel Anti-HER2 Antibody-drug Conjugate,ARX788,for the Treatment of HER2-positive Metastatic Breast Cancer.Clin Cancer Res.2022 May 26;clincanres.0456.2022-2-11 09:49:17.170
[19]Lin NU,et al.CNS metastases in breast cancer:old challenge,new frontiers[J].Clin Cancer Res,2013,19(23):6404-6418.
[20]马莉，等.乳腺癌脑转移研究进展[J].中华乳腺病杂志：电子版,2015,9(3):6.
[21]G Curigliano,et al.Tucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2+metastatic breast cancer with and without brain metastases(HER2CLIMB):final overall survival analysis.Ann Oncol.2022 Mar;33(3):321-329.
[22]A Study of Tucatinib vs.Placebo in Combination With Ado-trastuzumab Emtansine(T-DM1)for Patients With Advanced or Metastatic HER2+Breast Cancer.https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03975647?term=HER2CLIMB+02&draw=2&rank=1
[23]Bartsch R,et al.Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases:a single-arm,phase 2 trial[published online ahead of print,2022 Aug 8].Nat Med.2022;10.1038/s41591-022-01935-8
[24]Pérez-García JM,et al.Trastuzumab Deruxtecan in Patients with Central Nervous System Involvement from HER2-Positive Breast Cancer:The DEBBRAH Trial.Neuro Oncol.2022 May 26:noac144
[25]Javier Cortés,et al.Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer.N Engl J Med.2022 Mar 24;386(12):1143-1154.
[26]Tolaney SM,et al.A phase II randomized study to compare abemaciclib plus trastuzumab with or without fulvestrant to standard of care chemotherapy plus trastuzumab in hormone receptor positive,HER2-positive advanced breast cancer(monarcHER):American Society of Clinical Oncology;2017.
[27]Ciruelos E,et al.Abstract P5-20-19:PAM50 intrinsic subtype predicts survival outcome in HER2-positive/hormone receptor-positive metastatic breast cancer treated with palbociclib and trastuzumab:a correlative analysis of the PATRICIA(SOLTI 13-03)trial:AACR;2018.
[28]O Metzger,et al.Abstract OT3-02-07:PATINA:A randomized,open label,phase III trial to evaluate the efficacy and safety of palbociclib+anti-HER2 therapy+endocrine therapy(ET)vs.anti-HER2 therapy+ET after induction treatment for hormone receptor positive(HR+)/HER2-positive metastatic breast cancer(MBC).Cancer Res(2019)79(4_Supplement):OT3-02-07.
[29]S Krause,et al.Abstract OT2-07-01:DETECT V/CHEVENDO–Comparison of dual HER2-targeted therapy with trastuzumab plus pertuzumab in combination with chemo-or endocrine therapy in addition with CDK4/6 inhibition in patients with HER2-positive and hormone-receptor positive metastatic breast cancer.Cancer Res.2019.79(4_Supplement):OT2-07-01.
[30]Choi YJ,et al.The requirement for cyclin D function in tumor maintenance.Cancer cell.2012(22):438-451.
[31]Rimawi MF,et al.Multicenter phase II study of neoadjuvant lapatinib and trastuzumab with hormonal therapy and without chemotherapy in patients with human epidermal growth factor receptor 2–overexpressing breast cancer:TBCRC 006.Journal of Clinical Oncology.2013(31):1726.
[32]Llombart-Cussac A,et al.HER2-enriched subtype as a predictor of pathological complete response following trastuzumab and lapatinib without chemotherapy in early-stage HER2-positive breast cancer(PAMELA):an open-label,single-group,multicentre,phase 2 trial.The Lancet Oncology.2017(18):545-554.
[33]Rimawi M,et al.First-line trastuzumab plus an aromatase inhibitor,with or without pertuzumab,in human epidermal growth factor receptor 2-positive and hormone receptor-positive metastatic or locally advanced breast cancer(PERTAIN):a randomized,open-label phase II trial.Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology.2018;36:2826-2835.
[34]S.A.Hurvitz,et al.352TiP EPIK-B2:A phase III study of alpelisib(ALP)as maintenance therapy with trastuzumab(T)and pertuzumab(P)in patients(pts)with PIK3CA-mutated(mut)human epidermal growth factor receptor-2–positive(HER2+)advanced breast cancer(ABC).ANNALS of Oncology.2020(31).SUPPLEMENT 4,S389-S390,
[35]Keun-Seok Lee,et al.Zanidatamab(zani),a HER2-targeted bispecific antibody,in combination with docetaxel as first-line(1L)therapy for patients(pts)with advanced HER2-positive breast cancer:Preliminary results from a phase 1b/2 study.Journal of Clinical Oncology 40,no.16_suppl(June 01,2022)1031-1031.
[36]SABCS Poster P5-02-34:Single-cell Analysis of KN026 in Combination with KN046 in Treating Patients with Advanced HER2-positive Breast Cancer
[37]Huober J,et al.Atezolizumab With Neoadjuvant Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Therapy and Chemotherapy in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Early Breast Cancer:Primary Results of the Randomized Phase III IMpassion050 Trial.J Clin Oncol.2022 Jun 28;JCO2102772.doi:10.1200/JCO.21.02772.
*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。