导读
随着国产新冠口服药相继上市，全球新冠口服药物市场也将迎新一轮竞速战。
来源：医脉通
作者：米子
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2022年12月28日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇题为：VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19 的研究论文。
这项3期随机对照临床试验头对头比较了国产新冠药物VV116与辉瑞新冠药物Paxlovid的效果，结果显示，对于有高危因素的轻中度COVID-19成人患者，在至持续临床康复时间方面，VV116非劣于Paxlovid（4天vs5天；风险比为1.17），且不良事件更少。
图源：官网截图
这是NEJM发表的首个中国自主研发的新冠创新药临床试验。
VV116是由中国科学院上海药物研究所与武汉病毒研究所、新疆理化技术研究所、君实生物/旺山旺水等单位共同研发的一种新冠病毒RNA复制酶小分子抑制剂。
这项临床试验显示出国产新冠药物的非劣效性和更优的安全性，不过将来还需要在多样性更复杂的病毒毒株以及异质性更高的人群中进行验证。
新冠抗病毒小分子口服药物，因其可快速量产、可及性强、性价比高等优势，成为新冠疫情中最寄予厚望的治疗手段。
目前，全球已经上市的主要新冠治疗口服药物包括默沙东的Molnupiravir、辉瑞的Paxlovid和真实生物的阿兹夫定等。此外，国内还有10多个处于研发阶段的新冠口服药。
Molnupiravir
Molnupiravir是全球首个获批上市的口服小分子新型冠状病毒肺炎特效药，是一种高效核糖核苷类似物的口服生物可利用形式。就在今天（12月30日），在中国获批。
该药最初并非针对新冠病毒而研发，其是一种广谱抗病毒药物，最初被用来治疗流感病毒、委内瑞拉脑炎病毒、东方和西方马脑炎病毒感染。
1.作用机制
作为一种异丙基前药，活性代谢产物为抗病毒核糖核苷类似物β－D－N4－羟基胞苷（NHC，EIDD－1931）。
Molnupiravir在血浆中迅速代谢为NHC，分布到各组织后，在宿主激酶作用下转化为NHC－5’－三磷酸盐，其是SARS－CoV－2的RdRp底物，病毒的RdRp会错误使用NHC－5’－三磷酸盐，而不使用三磷酸胞苷或三磷酸尿苷作为催化底物。其通过增加病毒基因组突变率， 从而抑制病毒持续合成。
该药的广谱抗病毒活性归因于其2步诱变机制：（1）NHC会使病毒RNA复制掺入大量A和G，从而导致RNA产物发生突变；（2）NHC与RdRp活性中心的G或A形成稳定的碱基对，合成突变的RdRp－RNA 复合物。这种2步诱变机制可能适用于各种病毒聚合酶，因此Molnupiravir可能具有广谱抗RNA病毒的活性。
2.疗效
在三期临床研究的积极中期分析中，Molnupiravir将住院或死亡风险降低了约50%；接受Molnupiravir治疗的患者中有7.3%（28例/385例）在随机试验后的29d内住院，而接受安慰剂治疗的患者29d内住院或死亡的比例达到14.1%（53例/377例)；截至第29天，接受Molnupiravir治疗的患者中没有死亡报告，而接受安慰剂治疗的患者中有8例死亡。
此外，Molnupiravir降低了所有亚组的住院和/或死亡风险；疗效不受症状出现时间或潜在危险因素的影响。根据现有受试者的病毒测序数据显示，Molnupiravir在SARS－CoV－2变异株（Gamma、Delta 和 Mu）中表现出一致的疗效。Molnupiravir组和安慰剂组不良事件的发生率分别为35%和40%，与药物相关的不良事件分别为12%和11%，停止治疗的人数分别为1.3%和3.4%。
3.限制性
根据目前的研究结果和公布的试验数据，现在的试验人群中纳入的亚裔患者比例相对不足，亚洲地区批准上市前需要补充相关临床试验。
另外Molnupiravir作为致突变剂，药物的长期安全性问题尚未得到解答。Molnupiravir的适用人群较局限，该药仅适用于COVID－19轻至中度症状，MHRA建议应在检测阳性5d内服药。
同时，Molnupiravir的Ⅲ期临床试验在中期终止，缺乏药物长期安全性数据及更多人种临床用药数据，需在未来完善补充。
Paxlovid
Paxlovid是国家药监局今年2月应急附条件批准的药物， 用于治疗成人新冠病毒感染，但仅限于有高风险因素、可能进展为重症的患者。
3月19日，第一批Paxlovid正式进入中国的销售渠道。3月21日，国家医保局及时将Paxlovid纳入医保支付范围，医保价格为2300／盒（5天疗程）。12月29日，Paxlovid医保价格下调为1890／盒。
1.作用机制
Paxlovid是奈玛特韦和利托那韦片组合包装。
其中奈玛特韦可以阻断新冠病毒复制所需酶的活性，而利托那韦是奈玛特韦的“小帮手”，负责减慢奈玛特韦的代谢，延长它的作用时间。两者合作达到降低病毒在人体内的复制、减轻病情的效果。
2.疗效
在2022年10月发表于《柳叶刀》的一项临床研究中，研究团队使用了来自香港医院管理局的数据，以确定在2022年2月26日至6月26日期间被诊断为SARS-CoV-2感染的未住院患者患者，共计1074856人，在此期间，奥密克戎亚型BA.2.2在香港占主导地位。
这1074856名患者中，有6464人接受了Paxlovid治疗，5383人接受了Molnupiravir治疗，前者随访中位数为99天，后者为103天。
其中5542名接受Paxlovid治疗的患者和4983名接受Molnupiravir治疗的患者被纳入后续统计，分别按1:10的比例与对照组匹配。Paxlovid治疗组有85.9%的人在60岁以上，疫苗完全接种率为33.4%。Molnupiravir治疗组88.7%的人在60岁以上，疫苗完全接种率为16.1%。
结果显示，在香港的奥密克戎亚型BA.2.2暴发期间，在非住院COVID-19患者早期使用Molnupiravir或Paxlovid治疗，与死亡风险降低和住院后疾病进展风险降低显著相关，Paxlovid治疗还与住院风险降低显著相关。
3.局限性
在2022年9月，以色列特拉维夫大学的研究人员《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的研究论文显示，Paxlovid能够显著降低65岁及以上的老年人的住院风险（降低73%）或死亡风险（降低79%），但在更年轻的人群中没有明显帮助。
同时，Paxlovid的禁忌药物较多，和很多药物都不能联用，包括一些常见的抗心律失常药等，因此对于有多种基础疾病、已在吃多种药物的老年人来说，就需要在医生/药师严密监测下使用。
为了让感染者能及时用上药，北京将于近期统一将辉瑞新冠特效药Paxlovid配送至各社区卫生服务中心，由社区医生接受培训后，指导辖区内新冠患者服用进行抗病毒治疗。
但是，在一些地方，只有住院患者才能开到Paxlovid，并仅限于ICU使用。
阿兹夫定
阿兹夫定（FNC）是我国首个自主研发的小分子新冠肺炎治疗药物，但同时是一种老药，已于2021年7月21日被国家药品监督管理局附条件批准其用于治疗高病毒载量的成年HIV-1感染者。
SARS-CoV-2与HIV同属RNA病毒，阿兹夫定靶向抑制逆转录酶，针对上述两种病毒，具有相似的作用机制。
2022年7月25日，阿兹夫定被国家药监局附条件批准用于治疗普通型新冠肺炎。2022年8月9日，国家药监局将阿兹夫定纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》。
1.作用机制
阿兹夫定为核苷类抗病毒药物，药物进入宿主细胞后，经激酶催化转化为活性化合物核苷三磷酸，在病毒RNA合成时嵌入到病毒RNA中，导致病毒RNA链合成终止，抑制病毒复制。
此外，阿兹夫定还可抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶，导致病毒在逆转录过程中终止，从而抑制病毒复制。
阿兹夫定进入人体后，在胸腺上分布最多，在胸腺完成三次磷酸化，增强机体免疫系统。
2.疗效
根据真实生物招股说明书，阿兹夫定的Ⅲ期临床试验分别在中国、俄罗斯和巴西完成。
中国的III期临床试验以评估轻症、普通型新冠患者口服FNC的安全性及有效性，共招募348例患者，按1：1的比例将患者随机分配到FNC组和对照组。
基线病毒载量不低于3 log10的患者中，试验组于第3d、第5d和第7d病毒载量的下降幅度大于对照组。两组第5d的病毒载量变化在统计学上有显著差异。
关于中国进行的III期临床试验，FNC组有62例患者发生119起不良事件，而对照组中有76例患者发生175起不良事件。大多数不良事件为1级或2级。FNC组有1例患者发生1 起3级不良事件，而对照组中有3例患者发生3起3级不良事件。无4级不良事件或严重不良事件发生。FNC组与对照组的不良事件发生频率和严重程度并无统计学上的显著差异。
3.局限性
根据阿兹夫定片说明书，阿兹夫定片在HIV感染者中1mg~5mg单次给药是安全耐受的，出现的不良反应均为轻度，主要表现为发热、头晕、恶心、腹泻等，经过药物对症治疗或不经治疗均能恢复正常。
在一项II期临床研究中，阿兹夫定（2mg~4mg）联合固定剂量富马酸替诺福韦二吡呋酯+依非韦伦给药48周期间，阿兹夫定发生率最高的不良反应为头晕，其他常见的不良反应为肝功能异常、肾功能异常。严重程度主要为1~2级。
阿兹夫定可能有潜在的轻度血乳酸升高风险，极个别受试者出现血液系统不良反应，整个研究中无与阿兹夫定相关的严重不良反应，无死亡病例。
在未来还有很艰巨的任务，国家药监局附条件批准阿兹夫定用于治疗成人普通型 COVID-19 的适应症，其条件为须开展阿兹夫定对SARS-CoV-2病毒突变变种的药效学研究；积极推进正在进行的阿兹夫定临床试验，并于完成后提交试验报告；持续收集批准后的有效性及安全性临床数据；自批准之日起三年内提交所需材料。
当下，新冠疫情的全球蔓延仍在持续，新冠口服药的进展也成为业界关注的重点。
后续，随着国产新冠口服药相继上市，全球新冠口服药物市场也将迎新一轮竞速战。
参考资料：
[1] 生物世界：《NEJM重磅：国产新冠药物VV116三期临床数据发布，效果不劣于Paxlovid，且更安全》
[2] 中国临床药理学杂志：《介绍一种口服抗新型冠状病毒肺炎药物：Molnupiravir》
[3] 生物世界：《柳叶刀：香港大学真实世界研究显示，Paxlovid显著降低新冠老年患者死亡率》
[4] 中国药学杂志：《国内首个自主研发治疗新型冠状病毒肺炎药物—阿兹夫定》
责编｜米子
封面图来源｜视觉中国