在与癌症的斗争中，T细胞可能会筋疲力尽，不再能够正常运作。早期的疲惫阶段有时可以通过免疫疗法逆转，但一旦T细胞变得过度疲惫，人们认为这种状态是不可逆转的。然而，匹兹堡大学和UPMC研究人员的新见解表明，即使是最疲惫的T细胞也可以复活。
今年8月份发表在《科学免疫学》上的一项研究中，该团队概述了T细胞在小鼠黑色素瘤模型中从早期衰竭到晚期衰竭的分子特征。他们出人意料地发现，即使是最末期耗尽的T细胞也保留了一些再次功能的能力，并确定了克服精疲力竭的方法，为癌症免疫治疗开辟了潜在的新途径。
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“但考虑到合适的情况——T细胞版本的休息——研究团队表明他们可以回来。这一发现可能具有令人难以置信的免疫治疗潜力。”
随着时间的推移，抗肿瘤的T细胞可能会进入衰竭的早期阶段，一种类似祖细胞的细胞，最终会分化为功能不良、最终衰竭的细胞。虽然目前的癌症免疫疗法可以成功地扭转这些祖细胞的疲劳，为T细胞提供新的能量来攻击癌细胞，但那些最终筋疲力尽的细胞往往对这种治疗没有反应。
联合高级作家、皮特免疫学副教授、UPMC希尔曼癌症中心肿瘤微环境中心主任格雷格·德尔戈夫博士表示，为了给更多的癌症患者带来免疫治疗的承诺，我们需要更多地了解T细胞失败的原因。
有了这个目标，Poholek、Dergoffe和他们的团队深入分析了患有侵袭性黑色素瘤的小鼠早期和晚期耗尽的T细胞。他们剖析了细胞的表观基因组——附着在DNA和控制基因表达上的可遗传分子标记。
研究团队预计会发现具有无法修复的表观基因组损坏的耗尽T细胞，它们已经消失了。因此，他们非常惊讶地发现这些细胞具有恢复的潜力。
在末期耗尽的细胞中，大部分DNA具有开放结构，这表明这些区域应该有活跃的基因表达。然而，这些地区的基因并没有打开，这表明其他东西正在抑制基因表达。
为了完全激活，T细胞有两个开关：T细胞受体和共同刺激信号。研究人员发现，末期耗尽的T细胞联合刺激不足。当他们使用一种与名为4-1BB的共同刺激受体结合的抗体时，基因表达会增加，增强T细胞活性。
另一个关键发现是，肿瘤微环境中常见的低氧或缺氧导致末耗尽的T细胞基因表达受损。当研究人员重新编程T细胞对缺氧有抵抗力时，它们分化为功能更强的状态。
精疲力竭的T细胞具备功能所需的条件，但肿瘤环境是为它们失败而设置的。通过恢复氧气或改善共同刺激，我们可以充分发挥这些细胞的潜力，并可能获得功能正常、健康的免疫系统的好处。
研究人员表示，针对末期衰竭的T细胞进行免疫治疗的可能新方法可能包括针对缺氧或共同刺激途径的药物，或工程耐疲力竭的CAR-T细胞。
为这项研究做出贡献的其他研究人员是B.罗兹·福特，保罗·D.A.Vignali、罗纳尔·佩拉尔塔、Konstantinos Lontos和安德鲁·T·弗里施，Pitt或UPMC；娜塔莉·L·里滕豪斯以前是皮特人，现在是北卡罗来纳大学教堂山分校；Nicole E.Scharping博士以前是皮特分校，现在是加州大学圣地亚哥分校。
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