理化学研究所生命医科学研究中心基因组解析应用研究组的寺尾知可史组长（静冈县立综合医院免疫研究部长、静冈县立大学特任教授）、石川优树研究员、京都大学研究生院医学研究科的夜久爱研究生等共同研究小组发现，在类风湿关节炎患者血液中发现的自身抗体之一的IgG型类风湿因子（IgG-RF）的有无与HLA-DRIB1基因上的细胞表位（SE）的变应原的特定模式有关。
本研究成果，可以期待对作为自身免疫疾病的代表的关节风湿病的患者的病情进展预测，面向每个患者的病型对应的治疗战略的开发的研究贡献。
这次，共同研究小组分析了在京都大学医学部附属医院就诊的743名关节风湿病患者的血液样品中有无自身抗体和关节风湿病的强烈风险SE过敏的模式的关联。结果表明，IgG-RF的有无与SE阵列的特征模式有关。特别是IgG-RF阴性的患者聚集在迄今为止报告的典型SE过敏模式的患者群中。因此，除了通常测定的IgM型类风湿因子（IgM-RF）和抗环状胞嘧啶化肽抗体（ACPA）之外，如果测定IgG-RF，可以预测关节类风湿患者的临床轮廓，反映到治疗战略中。
本研究刊登在科学杂志《RHEUMATOLOGY（OXFORD）》在线版（11月15日）上。
背景
在类风湿性关节炎患者的血液中，被称为类风湿性关节炎特有的自身抗体的蛋白质被检测出几个，其中特别是IgM型类风湿因子（IgM-RF）和抗环状细胞磷化肽抗体（ACPA），从在关节类风湿性关节炎的诊断中的特异性的高度，在日常诊疗中也经常被测定。另一方面，这些自身抗体并不是在所有的关节风湿病患者的血液中被检测出来的，根据自身抗体的有无，重症度和药剂反应性等的临床经过不同，因此暗示了关节风湿病中存在各种各样的亚型。也就是说，自身抗体的有无可能作为区分类风湿关节亚型的标志物有用。
作为说明自身抗体的有无和临床经过的差异的一个因子，列举了遗传多样性，实际上关节风湿病患者的遗传差异引起的临床像的差异至今为止被报告。作为其最典型的例子，在HLA-DRIB1基因上存在的具有细胞表位（SE）等位基因的类风湿性关节炎患者中，ACPA和IgM-RF不仅阳性，而且高效价，疾病活动性高，将来关节破坏的风险高。
这些研究主要着眼于ACPA和IgM-RF，以IgG型类风湿因子（IgG-RF）为首的其他自身抗体，至今为止还不太清楚遗传背景和临床像的关联和临床意义。因此，本研究进行了包含ACPA和IgM-RF以外的关节类风湿相关的自身抗体的自身抗体分布，在调查与SE过敏模式的关联中，特别着眼于特征性的IgG-RF探索了临床意义。
研究方法及成果
共同研究小组对于京都大学医学部附属医院免疫·胶原病内科的743名关节风湿病患者，从电子病历抽出了与关节风湿病关联的自身抗体的测定结果。然后，使用患者提供的血液检体中细胞由来的DNA，分析了HLA-DREB1基因上的SE过敏模式。这些信息都是匿名化的，以便个人无法鉴定。根据得到的信息，使用逻辑回归分析模型验证了自身抗体的有无和HLA-DRIB1基因的SE过敏模式之间是否有关联。
结果，IgM-RF和ACPA与以往已知的相同，在DRB1*04:05（包括日本人在内的亚洲人中频率最高的SE）的患者中阳性率明显高，而IgG-RF在DRB1*04:05以外的SE的患者中阴性率有高的倾向（图1上段）。在本研究中发现与自身抗体相关的SE中，特别是欧美人中频率较高的SE DRB1*04:01在IgG-RF阴性患者中有较多的倾向，该倾向即使调节了DRB1*04:05的影响，也发现DRB1*04:01与DRB1*04:05独立，与IgG-RF阴性的关节风湿病相关。
另外，在类风湿性关节炎患者的血液中可以看到多种自身抗体，但在IgM-RF阳性患者中，IgG-RF和DRB1*04:01的关联与ACPA的有无无关（图1下段）。
IgG-RF、IgM-RF、ACPA与SE的关联图
（上段）将IgG-RF、IgM-RF、ACPA的有无与SE整体（A）、DRB1*04:05（B）、DRB1*04:05以外的SE（C）、DRB1*04:01（D）、DRB1*04:05的影响除外后的DRB1*04:01（E）的关联作为与健康人（没有SE，所有的自身抗体都是阴性）比较时的赔率（疾病的发病和抗体阳性等风险大小的指标）显示。IgM-RF阳性或ACPA阳性与SE整体或DRB1*04:05有显著的关联，而IgG-RF与DRB1*04:01有很强的关联，表明DRB1*04:01是IgG-RF阴性的风险。
（下段）将IgM-RF阳性患者按照有无ACPA进行区分后，SE和IgG-RF的关联与上段图同样，用与健康人比较时的Opt比表示。可知上图所示的SE与IgG-RF的关联与ACPA的影响无关。
作为观察与HLA的关联的方法，除了验证与上述特定的等位基因的关联以外，在构成HLA分子的氨基酸中存在多态性（碱基序列的个体差异）的位置（位置，例：HLA-DRβ1的第74个氨基酸）的关联验证方法。HLA分子在HLA分子上提示细胞和病毒来源的非自身蛋白质（抗原），向担负抗原特异性免疫反应的T细胞发送信号，诱导免疫反应。在包括类风湿性关节炎在内的许多自身免疫疾病中，提示非自身抗原而是自身来源的抗原与病态的形成有关，与抗原有亲和性的HLA分子的氨基酸位置以及该位置的氨基酸残基的解析对病态的阐明有用。
在类风湿性关节炎中，由于已经知道了特定位置（第11、13、74位）与氨基酸残基的关系，因此通过验证IgG-RF的分布与氨基酸残基的关系，研究了“典型的类风湿性关节炎”（图2）。于是，IgG-RF阳性患者、IgG-RF阴性患者都与HLA分子的第11、13、74个氨基酸残基有很强的关联，在与氨基酸残基的关联中都显示了典型的关节风湿性。这里所说的典型的关节类风湿性，与上述的氨基酸残基显示关联，IgM-RF阳性和ACPA阳性，也意味着关节破坏的风险高（贵）的关节类风湿性。但是，比较IgG-RF阳性患者、IgG-RF阴性患者两者都表现出强烈关联的位置11的效果量的大小，发现IgG-RF阴性患者更大，IgG-RF阴性患者更像是典型的关节风湿病。
HLA-DRβ1分子中氨基酸与IgG-RF的关联图
HLA-DRβ从1分子中的氨基酸位置与IgG-RF阴性患者（A）或阳性患者（B）的关联分析结果，显示了作为已知关节风湿相关位置的第11、13、74个氨基酸的关联。IgG-RF阴性患者和阳性患者在相关强的位置11处的各氨基酸的效应量的比较（C）显示IgG-RF阴性患者显著增高。
2019年，研究小组以独立于本研究的样本进行了分析研究，将IgM-RF在关节风湿病发病前后总是阳性的组（常时IgM-RF+组）与从阴性变为阳性或从阳性变为阴性的组（IgM-RF阳转/阴转组）进行了比较IgM-RF阳转/阴转群与SE的关联很强，同时也发现了与氨基酸位置11的关联，显示出更典型的类风湿性关节炎）。
因此，根据图2所示的结果，比较了IgM-RF+群和IgM-RF阳转/阴转群中IgG-RF阳性患者和IgG-RF阴性患者的比例（图3）。IgG-RF阴性患者（图3的橙色）通过IgM-RF阳转/阴转群聚集，这是与图2C所示的效果量比较吻合的结果，再次确认IgG-RF阴性患者与IgG-RF阳性患者相比，更像是典型的关节风湿病。这表明除了IgM-RF之外，通过测定IgG-RF，可以根据基于抗体分布的风险对患者进行分层。
IgG-RF阳性、阴性患者观察期间有无IgM-RF阳性/阴性变化的图
比较IgG-RF阳性患者（黄色）和IgG-RF阴性患者（橙色）在本研究观察期间IgM-RF是否始终为阳性（左）、从阳性变为阴性或从阴性变为阳性（右）。在IgM-RF+组中，IgG-RF阳性患者略多于IgG-RF阴性患者，而在IgM-RF阳转/阴转组中，IgG-RF阴性患者是IgG-RF阳性患者的4倍以上。
今后展望
根据本研究，明确了以往尚未明确的日本人关节风湿病患者的IgG-RF的有无的HLA-DREB1基因，特别与SE的关联变得清楚了。IgG-RF的轮廓显示关节风湿病患者具有特征性的遗传背景，而且IgG-RF阴性患者可能是活动性更高的关节风湿病。
IgM-RF和ACPA与未来关节破坏的关联是众所周知的，作为治疗方针的决定因素被考虑。本研究的重大意义在于，今后，除了这些自身抗体之外，还测定了IgG-RF，显示了基于遗传背景的风险评价对患者的分层化和治疗方针的决定有用的可能性。本研究有望与日本更多的类风湿关节炎患者，以及面向海外患者治疗战略的研究相结合。