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曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗显著提高HER2阳性乳腺癌患者的病理学完全缓解（pCR）率[1]，这一结果改变了靶向药物仅用于术后辅助治疗的传统，抗HER2靶向联合化疗已成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案。国产曲妥珠单抗（汉曲优*）作为国内首个曲妥珠单抗生物类似物，疗效及安全性与原研产品相似。本文分享一例中年HER2阳性乳腺癌患者经国产曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗进行6周期新辅助治疗达到pCR的病例。
病例简介
41岁，女性，因“发现右乳肿物2周”就诊。
专科查体
（患者取坐位）双乳对称，双乳头平齐，未见皮肤色素沉着、静脉显露、酒窝征、橘皮样改变。双侧乳头无内陷、歪斜、溢液、溢血。右乳外可扪及一包块，大小约15mm*10mm，质韧，无压痛，边界欠清楚，表面不光滑，活动度尚可，其余腺体及左乳未扪及明显异常。双侧腋窝及锁骨上、颈部未扪及肿大淋巴结。
入院检查
乳腺钼靶（2021-7-22）：右乳外上象限肿块（大小约16mm*10mm，距离乳头约57mm），BI-RADS 4b类。
乳腺超声（2021-7-23）：右乳10点腺体外带多发低回声结节（较大者大小约8.5mm*6mm*10mm），BI-RADS 4c类；右乳10点腺体外带稍低回声区（范围约30mm*10mm*28mm），BI-RADS 4c类；左乳多发囊性结构（较大者约3mm*3mm），BI-RADS 2类；右腋窝淋巴结形态轻度异常（较大者25mm*9mm）。
乳腺MRI：右乳外上象限肿块，大小约31mm*11mm，边缘不规则，边缘不清晰，增强呈不均匀强化，时间信号曲线呈缓慢-平台型，BI-RADS 4b类；右侧腋窝多发增大淋巴结（大者约11mm*8mm）。
病理检查（2021-8-13）：右乳病灶活检：二次报告：“右乳外上病灶组织”结合HE形态及免疫组化标记，支持为乳腺浸润性导管癌（组织学评分：3+3+2=7分，WHOⅡ级，约占90%）伴导管内癌Ⅲ级（约占10%）。免疫组化：CK5/6（-）、P63（-）、P120（膜+）、CD34（-）、D2-40（-）、Ki-67（+40%）、ER（-）、PR（-）、HER2（3+）。（2021-8-9）“右腋窝淋巴结”穿刺细胞学：查见淋巴细胞、中性粒细胞、红细胞，未见恶性细胞。
初步诊断
右乳浸润性导管癌伴导管内癌cT1N0M0ⅠA期，HER2阳性（HR阴性）。
新辅助治疗及疗效评估
患者于2021-8-24至2021-12-15完成6周期“多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”（TCbHP）方案新辅助治疗。期间出现Ⅰ级消化道反应、Ⅰ-Ⅱ度脊髓抑制（以白细胞减少为主）、Ⅰ级肝功能损害，对症治疗后好转。
2021-1-4复查超声提示，右乳腋尾部低回声灶，检查结果较前（2021-10-8）无明显改变，BI-RADS 6类。双侧乳腺实性结节，考虑良性，BI-RADS 3类。双乳囊肿，考虑单纯性囊肿，BI-RADS 2类。双侧腋窝未见明确异常淋巴结声像。疗效评估为部分缓解（PR）。
手术治疗及疗效评估
手术：患者于2022-1-11日在全麻下行“右乳腺保乳术+右腋窝淋巴结清扫术+左乳皮下腺体切除术+任意皮瓣成型术”。
术后病理：（右乳腺癌化疗后病灶及周围组织）经广泛取材，未见癌残余，部分区域见炎细胞浸润伴泡沫细胞及多核巨细胞反应，部分乳腺小叶增生，部分导管扩张，扩张导管内见泡沫细胞聚集，符合化疗后改变，部分导管内见钙化。（右腋窝前哨淋巴结）找见淋巴结7枚，未见癌转移。（右腋窝淋巴结脂肪组织）找见淋巴结7枚，未见癌转移。疗效评估为pCR。
术后辅助治疗
患者于2022-1-26行“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”双靶辅助治疗，治疗过程顺利。继续予以双靶治疗1年以上。
病例小结
该患者为中年绝经前女性，乳腺MRI示右乳肿块，大小为30mm*11mm，结合病理活检初诊为ⅠA期HER2阳性右乳浸润性导管癌伴导管内癌。根据2018年中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南[2]，HER2阳性乳腺癌的患者若肿瘤≥2cm或有淋巴结转移，推荐给予新辅助治疗。本例患者符合新辅助治疗指征，于2021年8月至2021年12月行6周期“国产曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗+多西他赛+卡铂”方案新辅助治疗，治疗期间不良反应多为低级别，对症处理后缓解，患者耐受性良好。6个周期治疗后疗效评估为PR。患者于2022年1月行“右乳腺保乳术+右腋窝淋巴结清扫术”，术后病理评估达pCR。说明国产曲妥珠单抗疗效等同于原研曲妥珠单抗，安全性可靠。术后继续给予曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”双靶辅助治疗1年以上。
专家点评
HER2阳性型乳腺癌是一种侵袭性较强的乳腺癌亚型，与HER2阴性乳腺癌相比，恶性程度更高，更容易复发转移，患者无病生存期和总生存期更短，整体预后更差。新辅助治疗是HER2阳性乳腺癌提高保乳率和根治手术率的有效治疗方法。
抗HER2靶向治疗的出现以及单靶到双靶的演变，使得HER2阳性乳腺患者的生存获益得到显著改善。与单用化疗相比，无论是单纯乳腺组织（43% vs 22%）还是乳腺组织加腋窝淋巴结中（38% vs 19%），曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗的pCR率几乎翻倍，奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性局部晚期乳腺癌新辅助治疗中的地位[1]。NeoSphere研究发现，在曲妥珠单抗联合多西他赛的基础上加入帕妥珠单抗新辅助治疗使患者 pCR 率提升至45.8%，显著高于曲妥珠单抗+多西他赛组、帕妥珠单抗+多西他赛组及曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组，且不良反应与单靶组大体一致[3]。KRISTINE研究则验证了TCbHP方案在新辅助治疗中的有效性和安全性，经曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛组+卡铂新辅助治疗的3年无侵袭性疾病生存（IDFS）率达到 97.5%[4]。基于上述临床研究，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的新辅助治疗方案成为国内HER2阳性乳腺癌患者标准的新辅助治疗方案。在此病例中，患者使用TCbHP方案进行6周期新辅助治疗，影像学疗效评估为PR，术后病理达到pCR，从临床实践角度验证了该方案的有效性。
目前，多项乳腺癌诊疗指南指出，曲妥珠单抗生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用[5-7]。首个国产曲妥珠单抗的疗效及安全性与原研产品与原研药物高度相似，它的获批上市进一步提高曲妥珠单抗在中国患者的可及性。本病例使用国产曲妥珠单抗，与帕妥珠单抗联合用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗，术后患者病理评估达到pCR，临床疗效显著。且治疗期间患者耐受性较好，仅出现低级别不良反应。这个结果再次验证国产曲妥珠单抗与原研产品等效且安全性可靠，临床医生可放心使用。
参考文献
[1].Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet Oncol. 2014 May;15(6):640-7.
[2].中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2018）.北京: 人民卫生出版社, 2018.
[3].Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, infl ammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 25–32.
[4].Hurvitz SA, Martin M, Jung KH, et al. Neoadjuvant Trastuzumab Emtansine and Pertuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Three-Year Outcomes From the Phase III KRISTINE Study. J Clin Oncol. 2019 Sep 1;37(25):2206-2216.
[5].NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Breast Cancer，NCCN Guidelines for Patients® available at www.nccn.org/patients. Version 4.2022
[6].Cardoso F, Paluch-Shimon S, Senkus E, et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol. 2020 Dec;31(12):1623-1649.
[7].中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）[J].中国癌症杂志,2021,31(10):954-1040.
*注：本文中国产曲妥珠单抗为复宏汉霖研发生产
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