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门诊来了个发热5天、皮疹眼红2天的患儿，收治入院后体温下降，3天后却又再次发热至39℃，这是怎么了？一起来看看。
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患儿，男，1岁，因“发热5天，皮疹伴眼红2天”来诊。
现病史：患儿5天前无明显诱因出现发热，热峰达40℃，无畏寒、寒战，2天前胸背部皮肤出现散在红色斑丘疹，伴眼红，无咳嗽，无腹泻，无呕吐，曾在外院予抗感染治疗，但症状未见好转。患儿自起病起来，精神一般，胃纳一般，大小便无特殊。
查体：精神一般。双侧球结膜充血。口唇干红、皲裂，口腔黏膜弥漫性充血，舌乳头突起、充血，呈草莓舌。颈部可触及多个肿大淋巴结，最大直径约1.5cm×1.5cm，质软，无粘连。胸背部皮肤可见散在红色斑丘疹，压之褪色。手足无硬肿，肢端未见膜状脱皮。心肺腹查体未见异常。
辅助检查：
血常规：
表1 血常规各项指标值
C-反应蛋白 86.37mg/L；血沉 90mm/h；心肝肾功能未见明显异常。
心脏彩超：双侧冠脉未见明显扩张，心功能未见异常。
▌临床思维：
1、患儿为幼儿期儿童，发热5天，虽然入院查血提示炎症指标明显升高，但外院抗感染治疗效果欠佳，且缺乏确切细菌感染证据，考虑非感染性疾病的可能性大。
2、患儿出现发热，伴双侧球结膜充血、口唇干红皲裂、草莓舌、颈部淋巴结肿大、皮疹，符合川崎病的临床诊断标准，且结合实验室检查提示白细胞计数升高，以中性粒细胞为主，伴贫血和血小板升高，C-反应蛋白和血沉升高，支持急性炎症反应，最终川崎病诊断明确。
3、患儿川崎病诊断明确，入院后予静脉输注大剂量丙种球蛋白（2g/kg）联合口服阿司匹林的标准治疗，之后患儿体温降至正常，复查血炎症指标下降。
但3天后，患儿再次出现发热，热峰达39℃，且伴有双侧球结膜充血、口唇干红皲裂、草莓舌，复查血炎症指标再次升高，这是为什么？
川崎病标准初始治疗结束后36小时，体温仍高于38℃，并出现了双侧球结膜充血等症状，这怎么看怎么像特殊类型川崎病之一的IVIG无应答川崎病（IVIG无应答KD）。
考虑IVIG无应答川崎病后，遂第2次予静脉输注大剂量丙种球蛋白（2g/kg），最终患儿体温和炎症指标下降至正常，病情好转，并顺利出院，出院后口服小剂量阿司匹林抗血小板聚集，并定期复查心脏彩超。
特殊类型川崎病有哪些？
川崎病（Kawasaki disease）：又称为皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种好发于5岁以下儿童的急性发热性疾病，病理特征为全身中小血管炎，可导致冠状动脉病变，目前已经成为儿童最常见的获得性心脏病。
临床上对于儿童典型川崎病的诊断和治疗并不困难，一旦确诊川崎病，尽早给予大剂量丙种球蛋白（IVIG）联合阿司匹林的标准治疗已成为共识。但是对于特殊类型川崎病的诊治，如IVIG无应答KD、川崎病休克综合征（KDSS）、川崎病合并巨噬细胞活化综合征（MAS），由于临床上比较少见，绝大部分儿科医生并不熟悉。下面，就跟随笔者一起来学习下特殊类型川崎病的诊治。
▌IVIG无应答KD
一、定义
川崎病标准初始治疗结束后36小时，体温仍高于38℃，或用药后2周内（多发生在2~7天）再次发热，并出现至少1项川崎病主要临床表现者，排除其他可能导致发热的原因后，称为IVIG无应答的川崎病。
二、IVIG无应答KD的预测模型
目前有各种不同的预测模型来预测IVIG无应答KD，有利于临床医生早期识别，常用的预测模型有Egami评分、Kobayashi评分、Sano评分等。
表2 各预测模型及评分标准
注： 1、Egami评分≥3分提示IVIG无应答高风险。
2、Kobayashi评分0~3分为IVIG无应答低危患者，≥4分为高危患者，＞7分为极高危患者。
3、Sano评分为KD患儿出现3项预测指标中至少2项提示IVIG无应答。
4、尽管现阶段有多种预测IVIG无应答的模型，但是目前没有任何一种模型可以在不同人种和不同人群之间有效预测IVIG无应答。
三、挽救治疗
1、第2次大剂量丙种球蛋白（IVIG）：体重≤20kg，单剂2g/kg，于10~12小时内缓慢静脉输注；体重＞20kg，可采用每天1g/kg的剂量，连续2天输注。
2、糖皮质激素：甲泼尼龙2mg/（kg·d），分2次静脉滴注，CRP正常时逐渐减停；或大剂量甲泼尼龙10~30mg/（kg·d）静脉滴注冲击治疗，最大剂量1g/d，连用3~5天，继之以泼尼松2mg/（kg·d）口服，并逐渐减停。总疗程2周或以上，剂量及疗程根据病情严重程度以及激素反应和依赖程度而决定。部分重症患儿可选择大剂量IVIG和激素联合用药。
3、英夫利昔单抗：为TNF-α拮抗剂，在IVIG无应答川崎病的挽救治疗中，可起到较好的退热抗炎作用，用法为5mg/kg，2小时缓慢静脉滴注，单次给药。
4、其他：对上述治疗反应均不佳或激素高度依赖的川崎病称为难治性川崎病，可选择其他治疗，如环孢素A、其他单克隆抗体或细胞毒性药物、血浆置换等。
▌川崎病休克综合征（KDSS）
一、定义
指持续存在下列任何一种情况并需要进行液体复苏或给予血管活性药物者，（1）收缩压低于同年龄正常收缩压20%以上；（2）合并组织低灌注的临床表现如心动过速、毛细血管充盈时间延长、四肢末端发凉、脉搏细弱、尿量减少或意识障碍。
二、发生机制
可能与强烈的全身性血管炎引起毛细血管渗漏、全身炎症状态和低蛋白血症、细胞因子对血管调节反应失衡、心肌功能障碍等多个机制共同作用有关。
三、临床特点
1、不典型川崎病患者多见，容易被误诊为脓毒性休克。
2、具有显著的低钠血症、低蛋白血症、炎症因子高、BNP显著升高。
3、IVIG无应答发生率明显增高。
4、冠脉病变发生率高，左心室射血分数降低和二尖瓣反流发生率明显增高。
5、患儿更易出现多脏器损伤，包括胃肠道受累、神经系统损伤、急性肾损伤、肺部受累等。
6、如能及时识别并给予积极治疗，大多数KDSS预后良好。
四、治疗
在初始治疗基础上联合其他治疗，主要包括糖皮质激素和英夫利昔单抗。
1、尽早应用糖皮质激素，疗程适当延长。
2、建议大剂量甲泼尼龙10~30mg/（kg·d）静脉滴注，连用3~5天，最大剂量1g/d，根据治疗效果间隔3~5天后可重复使用，冲击结束后以相当于泼尼松2mg/（kg·d）（总剂量＜60mg/d）的激素量分2~3次口服给药，并根据病情逐渐减停。
3、糖皮质激素无法控制时可加用生物制剂或其他免疫抑制剂。
▌川崎病合并巨噬细胞活化综合征（MAS）
一、定义
MAS是儿童全身炎症性疾病的严重并发症，主要见于全身型幼年特发性关节炎（sJIA），在川崎病中罕见，属于继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）的特殊类型。
二、临床特点
1、川崎病合并MAS的发病率较低，5岁以上的患儿高发。
2、MAS可发生于川崎病的任何时期，可早于川崎病诊断，但大多同时发生。
3、川崎病合并MAS时冠脉病变发生率高，部分患儿发生中枢神经系统并发症。
4、川崎病合并MAS需要早识别、早治疗，以快速控制炎症，避免病情恶化。
三、诊断标准
如果川崎病患儿血清铁蛋白进行性升高，合并以下中的2项或以上，需要考虑合并MAS：
1、血小板计数急剧下降。
2、天冬氨酸转氨酶数倍高于基线。
3、甘油三酯急剧升高。
4、纤维蛋白原明显降低。
5、骨髓或其他组织（淋巴结、肝脏、脾脏等）发现噬血细胞。
四、治疗
在初始治疗基础上联合其他治疗，主要包括糖皮质激素和英夫利昔单抗。
1、尽早应用糖皮质激素，疗程适当延长。
2、建议大剂量甲泼尼龙10~30mg/（kg·d）静脉滴注，连用3~5天，最大剂量1g/d，根据治疗效果间隔3~5天后可重复使用，冲击结束后以相当于泼尼松2mg/（kg·d）（总剂量＜60mg/d）的激素量分2~3次口服给药，并根据病情逐渐减停。
3、糖皮质激素无法控制时可加用生物制剂或其他免疫抑制剂。
参考文献：
1.中华医学会儿科学分会心血管学组,中华医学会儿科学分会风湿学组,中华医学会儿科学分会免疫学组,等. 川崎病诊断和急性期治疗专家共识[J]. 中华儿科杂志,2022,60（1）：6-13.
2.林瑶,李晓惠,石琳,等. 2017年版《川崎病的诊断、治疗及远期管理——美国心脏协会对医疗专业人员的科学声明》解读[J]. 中国实用儿科杂志,2017,32（9）：641-648.
3.Rigante D, Andreozzi L, Fastiggi M, et al. Critical Overview of the Risk Scoring Systems to Predict Non-Responsiveness to Intravenous Immunoglobulin in Kawasaki Syndrome[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2016, 17（3）：278.
4.Kaya Akca U, Arslanoglu Aydin E, Aykan HH, et al. Comparison of IVIG resistance predictive models in Kawasaki disease. Pediatr Res. 2022, 91（3）：621-626.
本文首发： 医学界儿科频道
本文作者：敬业的儿科医生
责任编辑：向宇
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