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在EBV-HLH的治疗过程中，控制细胞因子风暴是关键环节。
噬血细胞综合征（HLH）是一种单核巨噬系统反应性增生的组织细胞病，是由免疫调节异常引起的一系列炎症反应，临床表现为持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝脾、淋巴结组织产生噬血现象[1]。
根据是否存在HLH相关基因缺陷可分为原发性HLH和继发性HLH，但今年发布的中国HLH诊疗指南中提出，随着基因突变鉴定及认识的不断进步，这两者之间的界限变得模糊，一些具有HLH相关基因突变的患者在遭受外界触发因素（如EBV感染）的“二次打击”后表现为HLH发病[2]，那么EBV在HLH这种罕见病中到底是如何“兴风作浪”的呢？本次医学界有幸邀请到了南京医科大学附属儿童医院血液肿瘤科方拥军教授，为我们详解EBV相关HLH（EBV-HLH）的方方面面！
EBV-HLH为何与“众”不同？
想要认识EBV-HLH，首先要了解EBV感染的特点。EBV是一种单纯疱疹病毒，主要通过唾液传播，也可经输血传染，需要明确的一点是，虽然EBV-HLH罕见，但EBV感染在正常人群中却非常普遍，90%以上的成人血清EBV抗体为阳性[3]，而与欧美等国家不同的是，东亚地区EBV感染更为常见，并且初次感染年龄普遍偏小，多集中于婴幼儿或青少年。
在原发性EBV感染中，其典型临床表现为传染性单核细胞增多症，患者往往出现异型淋巴细胞增多、肝脾肿大、疱疹性咽颊炎等症状，有时合并肝功能损害，这个类型大概占到EBV感染的85%以上。此外，方拥军教授还介绍了EBV感染后的其他几种类型：
慢活EBV感染（CAEBV）：表现为持续反复的感染、发烧、肝功能损害或者肺脏的异常等，某些患者血液系统受累，出现贫血及血小板减少，部分患者可进展至HLH；
EBV感染导致的淋巴增生性疾病（LPD）：这一类型患者可合并淋巴瘤，如Burkitt淋巴瘤，并与部分鼻咽癌、胃癌等肿瘤的发生相关，但实际上EBV感染后只有极少数存在免疫缺陷的病人会出现淋巴瘤；
EBV感染合并HLH：这一类型非常少见，往往是由一些免疫缺陷疾病或原发性免疫疾病所引起。
虽然绝大多数EBV感染具有自限性或表现为无症状感染，但对于本身具有免疫缺陷或病毒载量高的患者来说，EBV感染却有可能发展形成严重后果，其中就包括HLH。
目前EBV-HLH发生的初始机制尚未完全明确，但方拥军教授也指出，“当EBV感染T细胞或NK细胞时，T/NK细胞功能下降，无法清除靶细胞和抗原递呈细胞，病毒复制后进一步损伤机体免疫功能，特别是对于本身即具有免疫缺陷的患者，如X连锁淋巴增生性疾病（XLP），病情的驱动速度更快，预后更差。此外与其他HLH不同的是，EBV-HLH更易累及中枢神经系统，即CNS-HLH，这类型患者需要进行紧急处理，且通常与不良预后相关。”
关于EBV-HLH的诊疗，
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EBV-HLH发生时病情常以难以预计的速度进展至严重肺部感染或感染性休克，其引发的症状往往无法仅凭抗感染及抗休克治疗获得缓解，因此临床医生需要在抗感染、抗休克治疗的基础上迅速进行鉴别诊断，警惕患者发生EBV-HLH的可能性。同时方拥军教授也指出，“尤其对于EBV-HLH中出现中枢神经系统临界症状的这部分患者，病情变得更加错综复杂，应尽快行头颅核磁共振及腰椎穿刺明确有无病毒感染的证据。”
对于EBV-HLH的治疗，目前在临床上最常应用的仍是国际组织细胞协会提出的HLH-1994方案（94方案）和HLH-2004方案（04方案）[4,5]，核心药物为依托泊苷和地塞米松，04方案推荐治疗初始就加用环孢素A，但有增加感染的风险，因此大部分医疗中心仍首选94方案作为一线治疗方案。对于出现中枢神经系统症状的EBV-HLH患者，还应同时进行鞘注治疗。在所有接受一线治疗方案的EBV-HLH患者中，有部分患者不能达到临床缓解，此时应及时启动二线治疗，方拥军教授介绍道，“此时我们一般选择DEP方案，这是一种由脂质体多柔比星、依托泊苷和甲泼尼龙组成的联合治疗方案，根据临床观察该方案可取得一定疗效。”
更进一步地，方拥军教授在治疗方法上谈到了造血干细胞移植（HSCT），“HSCT是治疗EBV-HLH的有效治疗方法，对于CAEBV合并HLH、原发性HLH、CNS-HLH、淋巴瘤相关HLH、反复发作的持续性HLH患者推荐行HSCT。”但HSCT有一定的失败率，并且HLH中出现的细胞因子风暴进一步增加了移植的难度，这是由于大量破坏性炎症因子给干细胞植入带来极大困难，即使移植成功，也容易合并移植后的血管损伤，如血栓性微血管病（TMA）、肝静脉闭塞（VOD），此外HLH移植后易出现免疫紊乱，造成LPD。
因此，为了顺利桥接HSCT，控制细胞因子风暴是非常关键的一步。在EBV感染过程中，患者体内IFNγ、IL-6、IL-10显著提高[6]，方拥军教授表示，“目前我们在进行各种尝试，在传统化疗方案基础上应用一些靶向治疗药物，以期控制细胞因子产生的级联反应，使病情暂时得到缓解，为后续治疗赢得时间、创造条件。”
EBV-HLH的未来，
还有许多值得研究与探索
尽管临床上已经观察到部分EBV-HLH患者合并了基因突变或免疫缺陷，但仍有部分EBV感染的患者至今不明确为何会进展至HLH，并且目前对EBV如何进入T/NK细胞以及进入T/NK细胞后如何引起细胞因子风暴的机制尚不清楚，需要进一步研究探索其发病机制。
对于HSCT治疗，方拥军教授有着非常丰富的临床实践经验，因此他对HSCT治疗提出了许多观点，“在某些EBV-HLH患者中，HLH仅仅是一过性表现，可能并不需要进行HSCT，因此对于移植的适应症还需要通过临床研究进一步明确；其次为了增加移植的成功率，应进一步完善移植前预处理方案，包括如何使病情达到临床缓解、如何更好地控制细胞因子风暴等，并且在移植后仍需重视细胞因子风暴的治疗。”
另外方拥军教授也谈到了移植供体这一困扰众多医生及患者的问题，“许多HLH患者都找不到合适的供体，同胞半相和或者是血缘半相和供体有一定的致病基因携带风险，而中华骨髓库获得骨髓的时间往往长达3个月之久，但患者并不一定等得起这3个月，此时脐血移植也许能够解决供体难这一问题，但脐血移植也对控制细胞因子风暴提出了更高的要求。”
对于控制细胞因子风暴，方教授指出，“在EBV-HLH中，绝大多数患者IFNγ显著升高，控制IFNγ水平实际上是控制细胞因子风暴的核心之一，目前我国抗IFNγ的靶向治疗药物，即依马利尤单抗已经写入我国HLH诊疗指南，并在进行更深入的临床研究，期待其在EBV-HLH中控制细胞因子风暴的效果，为移植创造良好的条件，给难治性EBV-HLH患者带来福音。”
专家简介
方拥军 教授
南京医科大学附属儿童医院血液肿瘤科主任医师，教授、博士生导师
从事儿童白血病基础研究、临床工作30年，江苏省妇幼重点人才
国家卫生健康委员会儿童实体肿瘤专家委员会委员
中华医学会儿科分会血液学组全国委员，舒缓治疗亚专业组副组长
江苏省医学会儿科分会小儿血液学组组长
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会全国委员
中国小儿血液与肿瘤杂志编委，中华肿瘤转移杂志编委
江苏省研究型医院学会淋巴瘤专业委员会、出凝血委员会副主任委员
南京市医学会血液病专科分会委员
中国罕见病联盟血友病专委会常委
第一作者和通讯作者发表SCI论文40篇
获得省、市科技进步奖2项，宋庆龄儿科医学奖1次，南京市科技引进奖1项
获得国家自然科学基金2项及省自然科学基金1项
参考文献：
[1] 刘炜, 赵利敏, 王天有. 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症发病机制及诊疗新进展[J]. 中华儿科杂志, 2021, 59(4): 341-344.
[2] 中国医师协会血液科医师分会，中华医学会儿科学分会血液学组，噬血细胞综合征中国专家联盟. 中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南（2022年版）[J]. 中华医学杂志，2022,102(20):1492-1499.
[3] 中华医学会儿科学分会感染学组, 全国儿童EB病毒感染协作组. 儿童EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则专家共识[J]. 中华儿科杂志, 2021,59(11):905-911.
[4] Henter JI, Aricò M, Egeler RM, et al. 94: a treatment protocol for hemophagocytic lymphohistiocytosis. HLH study Group of the Histiocyte Society[J]. Med PediatrOncol, 1997, 28(5): 342-347.
[5] Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. 2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Pediatr Blood Cancer, 2007, 48(2):124-131.
[6] 徐晓军, 汤永民. 以细胞因子谱指导噬血细胞综合征的精准诊治[J]. 中华医学杂志, 2022,102(28):2142-2147.
审批号：NP-25058 审批日期 2022年11月
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