乙酰柠檬酸脱氢酶(Isocitrate dehydrogenase, IDH)野生型胶质母细胞瘤(GBM)是成年人最常见和最具侵袭性的脑瘤类型。由于肿瘤恶性程度的演变，改善GBM的预后仍然具有挑战性。标准治疗去体积手术后放疗联合替莫唑胺，结果中位生存期约为15个月。目前，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)可以改善许多癌症的预后，但并没有给GBM患者带来实质性的临床益处，这可能是由于GBM中显著的免疫抑制肿瘤环境。更好地理解肿瘤的进化是开发更有效的治疗方法的关键。
2022年11月10日，南京医科大学汪强虎、尤永平、首都医科大学江涛与美国杰克逊基因医学实验室Roel G.W. Verhaak合作在Cancer Discovery（IF=38）杂志在线发表题为“Natural Coevolution of Tumor and Immunoenvironment in Glioblastoma”的研究论文，该研究通过对多灶IDH野生型原发性GBMs应用单细胞RNA测序(scRNA-seq)来研究肿瘤进展，从而对肿瘤自然进化过程进行前所未有的高分辨率描述。
肿瘤细胞和免疫细胞之间的通信在肿瘤进展中起着关键作用，特别是浸润的巨噬细胞促进肿瘤血管生成。生长和耐药通过各种细胞因子和趋化因子释放。因此，系统地表征GBM的自然发展过程，揭示疾病发展过程中免疫微环境重构的潜在机制至关重要。目前，已经构建了几个模型来探索GBM的发生和发展。虽然这些研究显著提高了我们对肿瘤进化和治疗失败的理解，但它们主要集中在治疗后的基因组变化上。由于缺乏适当的模型和技术，肿瘤细胞在自然疾病发展过程中如何与肿瘤微环境相互作用尚不清楚。
多灶性GBMs被定义为患者中同步发生的病变。这些肿瘤虽然罕见，但被认为是研究GBM自然进化的极好模型，因为它们可能代表了肿瘤发展的不同阶段。越来越多的证据表明，大多数多灶性GBMs在早期来自一个常见的肿瘤前体细胞克隆，并经历长期的平行遗传进化。
在这项研究中，研究人员利用罕见的多焦点样本来研究GBM的自然进化轨迹，测序了来自8个多灶IDH野生型原发性GBMs的61,062个单细胞，并定义了肿瘤的自然进化特征(natural evolution signature, NES)。NES与肿瘤发展、临床转归和肿瘤细胞状态显著相关，证实了NES的有效性。这些发现揭示了小分子网在GBM自然进化过程中的分子变化特征。
研究人员进一步整合了多灶性GBMs的单细胞RNA测序，确定FOSL2是较年长的病变中高表达的特征之一，表明它可能参与了肿瘤的进化。此外，研究表明，缺氧可能通过激活HIF1A-FOSL2轴潜在地促进NES过渡。高NES肿瘤细胞可通过激活FOSL2-ANXA1-FPR1/3轴招募并极化骨髓源性巨噬细胞。这些极化巨噬细胞能有效抑制T细胞活性，加速肿瘤细胞内NES的转化。极化后的巨噬细胞可上调CCL2诱导肿瘤细胞迁移。
肿瘤自然进化和与巨噬细胞相互作用的示意图（图源自Cancer Discovery ）
总的来说，这项研究提供了前所未有的自然肿瘤进化、免疫环境重构和肿瘤迁移的高分辨率表征。肿瘤细胞和巨噬细胞之间频繁的相互作用可能会加深我们对GBM进展的了解。
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0196