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2022年11月8日，Ionis和葛兰素史克（“GSK”）共同宣布，bepirovirsen（又名IONIS-HBV）在慢性乙型肝炎病毒（CHB）患者开展的2b期 B-Clear研究获得积极数据。结果显示：bepirovirsen可在结束后24周内，持续清除乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎病毒（HBV）DNA。研究结果在国肝病研究协会（AASLD）肝脏会议上发表。
关于B-Clear
B-Clear 2b期试验是一项多中心、随机、部分设盲（研究者未盲）、平行队列研究，验证了bepirovirsen作为单一疗法，或与核苷/核苷酸类似物（NAs）联用，在CHB患者中的有效性和安全性。主要终点是HBsAg水平低于定量下限（LLOQ）的患者比例；以及在bepirovirsen治疗结束后，在没有抢救药物的情况下持续24周的HBV DNA水平低于LLOQ的比例。
结果显示：
（1）在研究组中，9%接受NA治疗的患者和10%未接受NA治疗的患者分别实现了HBsAg水平低于LLOQ和HBV DNA水平低于LLOQ的主要结局。
（2）在这项研究中，基线HBsAg低(< 1000 IU/mL)的受试者持续有效率高于基线HBsAg高(>1000 IU/mL)的受试者。
（3）基线水平较低的乙肝表面抗原水平的患者对bepirovirsen治疗的反应最好，在NA治疗组和非NA治疗组的治疗组中，分别有16%和25%的患者达到主要结局。
该研究的完整结果现已发表在《新英格兰医学杂志》上。目前，GSK正在探索bepirovirsen与其他治疗方式的序贯联合疗法，进一步提高患者的功能治愈率，减少慢性乙型肝炎的整体负担。包括：（1）bepirovirsen与聚乙二醇干扰素(PegIFN)序贯联合治疗的2b期研究；（2）bepirovirsen与GSK慢性乙型肝炎靶向免疫治疗序贯联合的2期研究。
关于bepirovirsen
Bepirovirsen是一种反义寡核苷酸 (ASO），它一方面抑制HBsAg 蛋白表达，同时通过TLR8 刺激免疫应答，激活免疫系统清除血液循环系统中的病毒。Bepirovirsen是由Ionis发现并与GSK联合开发，GSK于2019年8月获得Ionis 授权的ASO HBV项目之一。
ASO、siRNA 等可快速降低HBsAg，联用长效干扰素可能提升疗效，是目前新兴的乙肝疗法。主要包括：（1）靶向HBV 生命周期的药物：siRNA、ASO、入胞抑制剂、核衣壳组装抑制剂、HBsAg 释放抑制剂等；（2）靶向宿主免疫系统的药物：治疗性疫苗、TLR 激动剂、免疫检查点抑制剂等。
关于乙肝
HBV一般通过与肝细胞膜上的细胞受体结合感染正常的肝细胞，病毒DNA 进入宿主细胞核后，会在DNA 聚合酶的作用下，形成ccc DNA，然后以受感染的肝细胞为“生产基地”不断产生新的乙肝病毒和ccc DNA，并感染更多的正常肝细胞。在整个复制过程中，受感染肝细胞还不断地表达出一系列会被人体免疫系统识别为抗原的特定蛋白质，包括HBeAg、HBsAg等。HBsAg本身不具有传染性，但在乙肝病毒感染肝细胞过程中起重要作用。
图片来源：希森美康官网，安信证券研究中心
我国是HBV 感染的高负担国家，根据《慢性乙型肝炎防治指南》（2015 年版）指出，我国慢性乙肝感染者约9300 万人，其中慢性乙肝患者约2000 万例；其中，由HBV 感染引起的比例分别为30%和45%，而中国的比例更是高达60%和80%。慢性乙肝患者肝硬化的年发生率为2%-10%，肝硬化患者肝癌年发生率则高达3%-6%，肝癌患者5 年生存率仅为10.1%。根据中国肝炎防治基金会2021 年的数据，目前能够做到规范治疗人数仅15%，约300 万患者。
由于当前乙肝难以完全治愈，目前国内外最新指南推荐的理想治疗目标为临床治愈或功能性治愈，即指经过治疗的慢性乙肝患者停止治疗后仍保持HBsAg 阴性（伴或不伴有HBsAb 出现）、HBV DNA 检测不到、肝功能指标正常的状态。目前，慢性乙肝抗病毒药物主要包括核苷（酸）类药物和干扰素类药物（主要为长效干扰素），其中核苷（酸）类药物主要有恩替卡韦（ETV）、拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、阿德福韦酯（ADV）、替诺福韦酯（TDF）、替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF）等，为国内乙肝治疗主流用药。对绝大多数患者来说，核苷（酸）类药物需要终生用药，患者依存性较差。
图片来源：Lancet Gastroenterol Hepatol 2019，湘财证券研究所
近几年受到带量采购政策冲击，我国乙肝药物市场规模呈现萎缩，2016-2020年市场规模复合增长率下降7.4%，2020 市场规模大约100 亿元。乙肝市场核心增长动力来自于新型疗法产品管线上市；预计到2030 年，药物渗透率达到6.4%，市场规模将超过600 亿元；到2025年功能性治愈产品有望上市，市场需求将被进一步激活。
我国慢性乙肝不同治疗药物市场规模测算
图片来源：湘财证券研究所，沙利文
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参考资料
1、Yuen M F, Plesniak R, Lim S G, et al. Efficacy and safety of bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B virus infection on stable nucleos (t) ide analogue therapy: interim results from the randomised phase 2b B-Clear study[J]. 2022.
2、公司官网
3、安信证券、湘财证券研究所