Alpha、Beta、Delta、Omicron、BA.5……新的SARS-CoV-2病毒变体或亚变体层出不穷，病毒的传播能力也越来越强。尽管疫苗、药物以及已感人群的免疫力可以预防COVID-19的严重病例，但根据WHO数据统计，COVID-19已导致超过600万人死亡，而真正的死亡人数可能超过1800万人。一些病毒专家认为，COVID-19将持续存在，它将像腺病毒和其他普通感冒病毒一样每年使人患病至少一次。
SARS-CoV-2病毒肆虐的关键原因在于它可以中和人体的免疫反应，这要归因于它表达的蛋白质库。新冠暴发3年以来，研究人员的研究结果表明，SARS-CoV-2的许多分子设法防止宿主免疫系统识别病毒，从而允许自身的复制和传播。
SARS-CoV-2病毒表达的蛋白质库是其躲避机体免疫功能的关键（来源：Science）
当SARS-CoV-2病毒侵入宿主细胞，立即将其转化为病毒工厂。病毒和宿主间将爆发一场激烈的战斗。当病毒上的刺突蛋白锁定目标细胞时，战争的号角就拉响了，免疫系统将兵分多路发动反攻。
警报拉响
被攻击的细胞释放干扰素，增强机体对SARS-CoV-2病毒的抵抗能力。干扰素将启动数百个基因，这些基因将在病毒感染的不同阶段发挥抑制作用。 一些活化的基因将提高细胞的外部防御能力，阻碍病毒侵入。 另一些活化基因将增强已感染细胞的内部防御能力，抑制产生病毒分子或阻碍其组装成新的病毒颗粒。 还有一些活化的基因可以阻断新生病毒离开已感染的细胞。
细胞释放干扰素（来源：Science）
寻找、摧毁
干扰素还可以和免疫细胞的受体结合，招募免疫细胞参与和病毒的战斗。 例如， 某些T细胞将识别并摧毁已感染的细胞，从而减少病毒产生。
免疫系统激活（来源：Science）
阻断病毒
免疫系统的B细胞将分泌抗体，这些抗体将识别包括刺突蛋白在内的病毒蛋白，阻止病毒进入细胞。然而，随着病毒复制代数增加，刺突蛋白可能发生变异，从而逃避中和抗体的识别。例如，原始COVID-19疫苗对目前的SARS-CoV-2变体保护能力下降。
抗体分泌（来源：Science）
病毒的“反击”
类同于很多其他病毒，SARS-CoV-2擅长以多种方式阻断、躲避和欺骗免疫保护功能。俄亥俄州立大学医学院的病毒免疫学家AdrianaForero 说：“病毒经常与宿主进行军备竞赛。”
爱荷华大学病毒学家Stanley Perlman表示，不得不佩服SARS-CoV-2的应变能力。“每当我们在免疫系统中发现一些抵御病毒的东西，都会发现病毒已经抵消了这种作用。”
为了探究特定的SARS-CoV-2蛋白如何规避机体免疫防御功能，研究人员通常会设计可以产生大量SARS-CoV-2蛋白的细胞，并对干扰素对细胞反应的影响进行归类。研究表明，绝大多数病毒蛋白对免疫起抑制作用。难以想见，包括一些意想不到的蛋白。例如，参与新生病毒颗粒组装的膜蛋白，以及将新生蛋白分解为小片段的编辑酶，都对免疫系统发挥抑制作用。
然而，这些功能还未被完全证明。研究人员对于受SARS-CoV-2感染的细胞将产生多少种蛋白仍存在分歧，这一范围预估在26-30。但是SARS-CoV-2明显比其他RNA病毒拥有更多的进攻武器。如埃博拉病毒产生的相关蛋白数量仅为7种。
SARS-CoV-2病毒通过将自己的基因组RNA递送至宿主细胞内建立自己的蛋白武器库。这种病毒仅有不到15种公认的基因（开放阅读框,ORF），但其编码的氨基酸序列可以通过切割形成更多的蛋白质种类。例如，ORF1a可产生多达11种非结构蛋白（Nsp1-11）。
一旦病毒利用细胞的蛋白质合成工厂翻译自身基因形成蛋白，其中的某些蛋白（如刺突蛋白、膜蛋白、核衣壳、包膜）将形成新的病毒结构，而剩下的绝大多数蛋白仍将游离于细胞附近，以不同的方式破坏免疫系统。
根据一些研究，干扰素对防御SARS-CoV-2病毒非常重要，但同时也是SARS-CoV-2病毒的重点攻击对象。在相当大比例的重症COVID-19患者中出现了错误的干扰素反应。研究发现，高达20%的严重患者体内携带攻击干扰素的抗体。
尽管包括流感、埃博拉病毒、丙肝病毒都会攻击干扰素反应，但是SARS-CoV-2对干扰素反应的抑制能力非常强大，这种抑制是全方面的。Forero表示：“这件事不寻常之处在于SARS-CoV-2病毒干扰多个步骤，包括细胞对病毒RNA的检测、向细胞核传导警报信号、干扰素的合成以及干扰素的激活。此外，多种冠状病毒蛋白可阻断同一过程。”
SARS-CoV-2病毒不仅阻断了干扰素反应，它还可能妨碍其他免疫功能。例如，一些研究表明，病毒蛋白（如ORF3a、ORF7a 和包膜蛋白）将阻断细胞自噬，细胞对病毒和病毒蛋白的分解能力受到限制。此外，SARS-CoV-2还可能通过ORF6和ORF8等病毒蛋白抑制细胞产生MHC-I或阻断MHC-I转移到细胞表面，干扰MHC-I的功能，阻断T细胞识别和杀伤感染细胞。
备注：封面图片来源Science。
参考资料：
[1] MITCH LESLIE et al. HOW SARS-COV-2 BATTLES OUR IMMUNE SYSTEM. Science. 2022.
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